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胆道がん　〜診療ガイドライン

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予防・疫学

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解説

胆道癌は性別によって癌の発生部位が異なる傾向が報告されており、胆嚢癌は女性に多く胆管癌は男性に多い。また人種、地域による差も報告されており、人種では胆嚢癌はAsian-Pacific やHispanic, Native American に多く、Caucasian に少ない^1）。また地域ではインド北部や南米チリ、東欧ポーランドなどに多いと報告されているい^2）。一方、胆道癌の発癌には胆道における慢性的な炎症を生じる病態の関与が指摘されている。以下に各癌種のハイリスクを挙げる。

１）胆管癌のハイリスク

膵・胆管合流異常（CQ2 参照）

胆管拡張型では胆嚢癌、胆管癌の発生が多く、胆管非拡張型では胆嚢癌の発生率が多いことが報告されており^3）4）、予防的な手術が必要とされる。

原発性硬化性胆管炎

原発性硬化性胆管炎は、古くから疫学的に胆管癌の発生に関与するとされている。進行癌が多く、予後も不良であることからハイリスクとして厳重な経過観察が必要とされる。

肝内結石症

肝内結石症と肝内胆管癌の関連性に関しては以前より多数の報告がされ^5）6）、本邦における最近のコホート調査においても胆道癌の合併率は5.4%と報告されており^7）、90％以上の癌は結石の存在部位にあることから慢性的な胆管の炎症と上皮の障害が発癌の原因と考えられている。

２）胆嚢癌のハイリスク

膵・胆管合流異常

拡張型、非拡張型を問わず胆嚢癌は高頻度に合併することが知られており、予防的な摘出術の施行は必須である。詳細はCQ2 を参照のこと。

胆嚢ポリープ（CQ4、CQ43 参照）

肥満、高脂血症、メタボリックシンドローム、その他

胆道癌の疫学研究において肥満、高脂血症、糖尿病、高脂肪食摂取、トウガラシの過剰摂取、下層階級、などが危険因子としてあげられている。逆に果物の摂取、豆類の摂取、糖尿病のコントロールなどが危険を低下させる因子と報告されている^8-10）。

十二指腸乳頭部癌のハイリスク

乳頭部癌のハイリスクといえる病態の報告はない。

乳頭部腺腫は前癌状態と考えられている^11）（CQ43 参照）。生検で腺腫の診断が得られても深部に癌が存在することも稀ではなく、total biopsy の意味も含めた切除が必要となる（CQ31 参照）。また十二指腸乳頭部腺腫は家族性大腸腺腫症（FAP）と合併することが多いことも報告されており^12）、FAP 症例においては上部消化管の検査を行う際に乳頭部まで観察を行うことは必須とされている^13）。（エビデンスレベルC）

参考文献

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解説

膵・胆管合流異常は解剖学的に膵管と胆管が十二指腸壁外で合流している先天性の形成異常と定義され^1）、共通管が長く、Oddi 括約筋の作用が膵管と胆管の合流部に及ばないことから膵液と胆汁の相互逆流を生じ、それにより胆道、膵にさまざまな病態を引き起こすことが知られている。胆管の形態から胆管拡張型と非拡張型に分類される。最も問題となる病態は胆道癌の発生であり、発癌の原因は逆流した膵液が胆汁と混和することにより細胞傷害性の強い物質が産生され、胆道上皮に慢性的な炎症を生じることと推測されている^2-4）。

胆管拡張型の膵・胆管合流異常では胆嚢癌、胆管癌共に高率であり、標準的治療は予防的胆嚢摘出と肝外胆管切除術と考えられている^5）。一方、胆管非拡張型では胆嚢癌の発生は非常に高率であり予防的胆嚢摘出を行うことに関して異論はないが、胆管切除に関しては統一した見解が得られていないのが現状である^6-9）。

予防的治療の施行時期に関しては明確なエビデンスはないが診断確定後は早期の手術が推奨されている^10）。

参考文献

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7） 太田岳洋、吾妻司、竹下信啓、植村修一郎、小貫建一郎、谷澤武久、梶山英樹、樋口亮太、新井田達雄、山本雅一、: 胆管非拡張型膵・胆管合流異常に対する治療方針−胆管非切除の立場から−　膵・胆管合流異常の新たな展開−概念、疫学、診断、治療の総点検−医学書院　2011 153-160.

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解説

胆嚢癌に胆石が合併する頻度は高いが、先行する胆石の存在により胆嚢癌発生頻度が有意に増加するという報告はみられず^1），現時点では胆石と胆嚢癌との直接的因果関係は証明されていない．

一方で，胆嚢結石と診断されてからの期間が長い症例では，診断されてからの期間が短い症例に比べて胆嚢癌の発生率が有意に高いとする報告^2）や胆嚢結石のうち有症状例は無症状例に比べて胆嚢癌の発生率が高いとする報告^3）や，結石のサイズや結石の数（量）により胆嚢癌の発生率が異なるとの報告がみられる^4-6）。さらに胆石の存在により胆嚢粘膜のdysplasia やmetaplasia の発生率が高くなるとの報告もある^7-9）。

胆嚢結石と診断されてからの期間が長い場合や結石のサイズが大きく結石数も多い場合，結石が胆嚢内に充満している場合などは，個々の症例への十分なインフォームドコンセントをおこなった上で，胆嚢摘出術が相対的適応となるが，無症候性胆石症の場合は長期間経過観察しても胆嚢癌が発生する危険性は少なく，胆嚢癌に対する予防的胆嚢摘出術を勧める根拠は不十分である。

無症候性胆石症における胆嚢癌の予防的胆嚢摘出術の意義については作成委員による討議でも意見が分かれ，推奨度をつけることに委員会として合意が得られなかったため，本CQ は推奨度なしとした。

参考文献

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解説

胆嚢癌の発生母地病変として腺腫もしくは異型上皮が重視され，さらに腸上皮化生の関与が報告されている^{1, 2）}。胆嚢切除例1,280 例の検討で，腺腫のみのものはいずれも1cm 未満であり，一方、2cm をこえるとほとんど癌化していたとの報告^3）や、胆嚢ポリープの診断で胆嚢摘出術がおこなわれた症例の検討から，ポリープの径が10mm 以上，単発であること，年齢が60 才以上、広基性，増大傾向を認める場合には癌の可能性が高いとの複数の報告がある^4-9）。

これらの結果から胆嚢ポリープは径が10mm 以上で，かつ画像上増大傾向を認める場合，または大きさにかかわらず広基性病変では胆嚢癌の頻度が高く，胆嚢摘出術術の適応と考えられる^4-13）。

参考文献

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診断

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解説

1)　胆管癌

胆管癌の初発症状は黄疸（84-90％）、体重減少（35％）、腹痛（30％）、悪心嘔吐（12-25％）、発熱（10％）とされる^{1, 2）}。一方、本邦における報告では黄疸は約半数にとどまり、25％が腹痛で発症している^3）。無黄疸、無症状例の発見契機は肝機能障害である^4）。

2）　胆嚢癌

胆嚢癌の初発症状には右上腹部痛（50-80%）、黄疸（10-44%）、悪心嘔吐（15-68%）、体重減少（10-72%）、食思不振（4-74%）があげられる^5-7）。黄疸例は進行癌が多く予後不良であることが多い^7）。癌が胆嚢壁内にとどまる段階では無症状例が多く、検診の腹部エコーや胆石症として行われた胆嚢摘出術により偶然に発見されることが知られている^{8, 9）}。

3)　乳頭部癌

乳頭部癌の初発症状は黄疸（72-90%）、発熱、腹痛が多く、ついで全身倦怠感、体重減少、食思不振、背部痛などである^10-12）。比較的予後がよいとされる無黄疸例は腹部エコー、上部消化管内視鏡検査、肝機能障害などで偶然に発見される^{13, 14）}。

参考文献

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解説

1)　血液検査

肝胆道系酵素の上昇を認めるが胆道癌に特異的とはいえない。

2)　腹部超音波検査

胆道癌を疑った場合に最初に行うべき画像診断は腹部超音波検査である。

肝外胆管癌の診断は感度89%、正診率80-90％とされるる^{1, 2）}。腫瘍描出率は下部胆管では低下する^3）が上流胆管の拡張は胆管癌を疑う間接所見となる。

胆嚢癌では50％以上が腫瘍として描出されるが^4）、胆嚢摘出術後に術前診断されていないoccult cancer が0.2-5％存在する^{5, 6）}。

乳頭部癌の描出は難しいが膵管拡張を伴う胆管拡張（double-duct sign）^7）は間接所見となる。しかし、この所見は膵頭部癌でも認められ特異的とはいえない。

3）　腫瘍マーカー

胆道癌に特異的な腫瘍マーカーはない^{8, 9）}。他の検査との組み合わせにより診断能は向上するが、腫瘍マーカーによる早期診断は困難である。

参考文献

1） Aljiffry M, Abdulelah A, Walsh M, Peltekian K, Alwayn I, Molinari M. Evidence-based approach to cholangiocarcinoma: a systematic review of the current literature. J Am Coll Surg 2009; 208: 134-47.

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解説

CT は検査の簡便性、普及度、コストなどの総合的な観点から、胆管癌診断のセカンドステップとして行うことが強く推奨される検査である。ただし単純CTだけでは診断能が不十分であり、造影CT（可能であればダイナミックCT）が必須である。ダイナミックCT では血流動態の評価が可能となるだけでなく、遅延相では線維化の強い腫瘍のコントラストが明瞭になる場合がある。またMDCT を使用する場合にはなるべく列数の多いMDCT を使用し、管球回転のピッチやテーブルスピードを最適化することによる高空間分解能の画像収集が推奨される。これにより多方向からの観察による進展度診断^1）や、動脈相の3D 化（CT Angiography）により血管浸潤の評価が可能となる^{2, 3）}。

CT の実施はドレナージ挿入前に施行されることが望ましく、胆管の狭窄部の描出や壁肥厚の同定に有利である^1）。

参考文献

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解説

１）MRCP,MRI

MRCP は非侵襲的に胆管の狭窄部位の同定や進展度の診断、膵・胆管合流異常の診断が可能であり^1）、また狭窄のため直接造影では描出できない分枝まで画像化できる特徴を有し、偶発症のリスクを伴うERCP やPTC などの直接造影に先立って行われるべき検査法である。またMRI は血管浸潤や肝浸潤の評価に優れるため、MRI とMRCP の組み合わせが術前評価に有用である^1）。

２）ERCP,PTC,胆道鏡

直接胆道造影検査は空間分解能に優れるため、結節もしくは結節浸潤型胆管癌の水平浸潤範囲を詳細に診断する際に有用である^2）。また胆管狭窄の診断能に優れ、良悪性の正診率がMRCP より高いとの報告もある^3）。

経皮経肝胆道鏡; PTCS（percutaneous transhepatic cholangioscopy）は胆管内腔の詳細な観察と直視下の正確な生検を可能とし、良性胆管狭窄との鑑別診断および胆管癌の粘膜内進展範囲診断に有用である^4-6）。経口胆道鏡; POCS（peroral cholangioscopy）も胆管狭窄の良悪性鑑別診断に有効であり、細胞診や生検と組み合わせることにより診断能を向上させる^7）。

しかし、PTC やPTCS は播種や瘻孔再発の危険性もあるため^8）、適応は慎重にするべきである。

3）EUS, IDUS

超音波内視鏡; EUS（Endoscopic Ultrasonography）は肝門部胆管癌の血管浸潤や中下部胆管がんの壁内進展度診断に有用性が高い^{9, 10）}。またEUS-FNA は高い胆道癌（胆嚢癌を含む）の診断能が報告されており^11）、内視鏡的手法で組織診断が得られなかった場合に考慮されるべき診断法である^12）。

胆管腔内超音波検査; IDUS（intraductal ultrasonography）は、胆管癌の深達度診断、血管浸潤などの垂直方向浸潤の診断、および壁内進展の診断に優れる^5）。

4）PET

最近ではCT と一体型のPET/CT が普及し、PET 専用機よりも高い有用性が報告されている^{13, 14）}。リンパ節転移や遠隔転移の検出あるいは再発巣の検出を目的とする場合に考慮されるべき診断法である。

参考文献

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解説

CT: CT は病変の局在診断や進展度診断、血管浸潤、肝浸潤の診断能が高く、resectability の評価にも有用でセカンドステップとして行う事が強く勧められる。しかし単純CT だけでは診断能が不十分であり、禁忌や慎重投与例（アレルギー歴や腎機能障害など）に配慮した上で造影CTを行うべきである。さらに可能な限り２相（動脈・門脈相）以上のダイナミックCT を実施した方がよい^1）。またMDCTによる高空間分解能のデータ収集が望ましい^2）。

参考文献

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解説

EUS: EUS はUS に比較して胆嚢隆起性病変の診断能に優れている^1）。また、MDCT と比較しても胆嚢内隆起性病変の感度はEUS が優れているとの報告がある。一方、1cm 以下の小病変においてはEUSにおいても良悪性の鑑別は困難である^2）。胆嚢癌の深達度診断においてもMDCT に比較しEUS が優れているとされる^3）。

MRI, MRCP: MRCP は非侵襲的に胆嚢管や総肝管への浸潤が評価でき^{4, 5）}、造影ダイナミックMRI は直接肝浸潤や血管浸潤の評価に有用である^5）。肝病変の検出には肝特異性造影剤のEOB-DTPA が優れているという報告もある^6）。その他に、膵・胆管合流異常^7）や胆嚢癌類似の所見を呈する胆嚢腺筋腫症の診断^8）にも有用なことがある（エビデンスレベルC）。

ERCP、POCS: 直接造影や胆管粘膜の内視鏡観察により、胆嚢管ならびに総肝管への浸潤の評価に有用である^{9, 10）}。また、両検査法は胆嚢胆汁細胞診^11）や内視鏡直視下生検^10）が可能であり、胆嚢病変や胆嚢癌による胆道狭窄の鑑別に有用である。

PET: 原発巣の診断においてはPET/CTとMDCT は同等であるが、リンパ節転移の診断ではPET/CT が優れているとの報告がある^{12, 13）}。また遠隔転移の診断にMDCT よりも優れており、resectability の評価に有用である^{12, 13）}。さらに従来の画像診断法に比較して再発診断にも優れると報告されている^{14, 15）}。

参考文献

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解説

乳頭部癌は肉眼的形態から腫瘤型、混在型、潰瘍型、その他（正常型、ポリープ型、特殊型）に分類される^1）。前３者およびポリープ型は内視鏡像から強く疑診を持つことができ、引き続き生検を行なうことにより組織診断を得る。正常型では内視鏡的乳頭切開術後に生検を行なうことにより診断を確定する。

生検材料で腺腫と診断されても切除標本では癌が存在する場合も珍しくないため^2）、腺腫も治療対象となる。

参考文献

1） 日本肝胆膵外科学会編. 臨床・病理胆道癌取扱い規約. 金原出版、2013、東京.

2） Yamaguchi K, Enjoji M, Kitamura K. Endoscopic biopsy has limited accuracy in diagnosis of ampullary tumors. Gastrointest Endosc 1990; 36: 588-592.

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解説

まず非切除の理由となり得る遠隔転移や高度のリンパ節転移の有無を確認する。

肝転移などの遠隔転移の診断は腹部超音波検査、CT、MRI などで行なう^1-4）。

遠隔転移やリンパ節転移が否定された場合、局所進展度診断を行う。腹部超音波検査、CT では腫瘍の描出は困難な場合が多く、EUS あるいはIDUS ではこれをよく描出できる^5-10）。EUS は膵浸潤の判定に優れているが、組織学的膵臓浸潤panc1a の判定は困難である。また、組織学的十二指腸浸潤du1 も判定困難であるとの報告が多い一方、血管浸潤に関する感度は高いと報告されている^10）。IDUS は膵管や胆管内への進展の診断、膵浸潤、十二指腸浸潤の診断に優れ、80−90%の正診率が報告されている。

腫瘍全生検の手段として内視鏡的乳頭切除術の意義を評価する意見がある^11）。内視鏡的乳頭切除術を用いた全生検により病変全体を検討したうえで、最終的な診療方針を決定するという立場である。

参考文献

1） 猪狩功遺、亀井　明、佐藤栄一、高野浩一、浅原新吾、他。胆道癌における３D-CT 画像. 胆と膵2001; 22: 1097-1105.

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解説

胆道癌の治療前生検・細胞診の方法としては、ERCP 下の経乳頭的胆汁細胞診・擦過細胞診・鉗子生検（組織診）、EUS ガイド下細胞診・組織診、PTBD・PTCS 下胆汁細胞診・鉗子生検（組織診）、その他に腹部超音波検査/CT ガイド下細胞診・組織診などがある。

胆道狭窄症例でのERCP 下の経乳頭的ブラッシング細胞診の成績は感度30-88％、特異度100％と報告されており^1）、施設により感度に大きなばらつきがある。

EUS-FNA による胆嚢・胆管病変での細胞診・組織診の成績は良好で合併症は認めなかったとの報告がある^2）。病変周囲のリンパ節など、病期診断や治療方針の決定に有用である^{3, 4）}。また、ERCP 下細胞診・組織診で質的診断が得られなかった症例に対するEUS-FNA も補助的診断法として有用である^5-8）。但し、EUS-FNA による胆嚢胆汁吸引は高率に胆汁漏出による胆汁性腹膜炎を惹起するとの報告があり^9）、EUS-FNA による胆嚢や胆管からの胆汁細胞診は行うべきではない。

胆管狭窄に対するPTBD の経路を用いた組織診と細胞診は、PTBD が行われた症例では試みても良い方法であるが、カテーテルの経路に沿った再発が5-6% に見られたとの報告があり^{10, 11）}、組織診や細胞診を目的としたPTBD は避けるべきである。

以上のように、胆道癌が疑われた症例では非手術的な方法にて高率かつ安全に細胞診・組織診による病理診断が可能であることなどから切除不能胆道癌と診断され、かつ化学療法、あるいは化学放射線療法を開始する際にはEUS-FNA、あるいは施設によっては経乳頭的な細胞診・組織診によるがんの組織学的根拠を得ることが強く勧められる。

一方、切除可能胆管癌が疑われた場合には10％強の症例で良性であったとの報告^12）が見られることから,手術侵襲の大きな場合には治療前に癌の確定診断を得ておくことが強く勧められる。

但し、以上の方法をもってしても細胞診・組織診の偽陰性例が一の程度あり、臨床所見上で癌が否定できないときには主治医、患者・家族間で十分な話し合いを持ち、手術あるいは厳重な経過観察を行うべきである。

参考文献

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胆道ドレナージ

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解説

肝門・上部胆管に閉塞をきたした胆道癌の標準的外科治療は広範肝切除術を伴う胆管切除であるが、その術後合併症率や死亡率は依然高く、術後の死因として肝不全が最も多い。そのため術前の残肝機能維持・強化を目的とした温存肝の胆管ドレナージや切除肝の門脈塞栓術が重要視されている。しかし、欧米では以前より術前減黄を不要とする考えが根強くあるが^1）、これらの報告では肝切除例の割合が低い、減黄方法が一定していないといった問題があり、そのまま受け入れることは困難である。実際に多くのhigh volume center では広範肝切除を要する胆道癌では術前減黄術が施行されている^2-6）。これらの背景を踏まえた上で専門委員による検討が行われ、広範肝切除予定症例に対する減黄術を推奨度1 とすることで見解が一致した。

参考文献

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解説

術前胆道ドレナージの方法には主としてPTBD、ENBD、EBS があるが、それらを比較した前向き試験はない。後ろ向き試験ではいずれの方法を用いても減黄効果や切除術後の合併症発生率に差はないと報告されている^1）。

しかし、PTBD は穿刺時の門脈損傷をきたす可能性^1）、瘻孔再発や腹膜播種の原因となる可能性が有り^2）、第一選択とすべきでない。EBS は胆汁内瘻術であり、生理的ドレナージであるもののステント閉塞率が高く^1）、胆管炎の発症リスクが高い。そのため、広範肝切除を要する上部・肝門部胆管閉塞の場合にはENBD による減黄処置が第1選択として推奨される^{1, 3, 4）}。

一方、中下部胆管閉塞に対するドレナージ法として現状では多くの症例にEBS が選択されているが、これまでENBD との間で有用性を比較した報告はない。

広範肝切除必要とする症例に対するドレナージは残肝側のみで良いとされるが^{1, 3, 4）}、肝門部で複数の胆管枝が閉塞している場合や、非ドレナージ領域の胆管炎発症時には2 本あるいは3 本のENBD を必要としたり、PTBD を組み合わせたドレナージが必要となる^{1, 3, 4）}。

近年、本邦ではMDCT が急速に普及し、胆管病変の局在診断や進展度診断に有用な検査として頻用されている（CQ7 を参照）。ドレナージチューブ留置後には胆管に炎症性変化が加わり、癌による壁肥厚との鑑別が困難となるため、胆道ドレナージはMDCT の撮影後に行うべきであり^5）、また、EUS 、IDUS やPOCS などの胆道精査もドレナージの前に行うことが望ましい^6-8）。

参考文献

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解説

術式の立案後、(片側）残存葉のみをドレナージするか、あるいは両葉をドレナージするかであるが、残存葉のみのドレナージにとどめた方が、両葉ドレナージに比し残肝の肥大率やビリルビン産生能からみた残肝機能が良好なことが、実験的にも臨床的にも証明されている^{1, 2）}。広範肝切除をより安全に行うためには、両葉ではなく残存葉のみをドレナージすることが推奨される。

したがって、まずはじめに残存予定側の片側肝葉ドレナージを行い、片葉ドレナージのみでは、1）胆管炎のコントロールができない、2）片葉のみでは減黄不良などの場合には、対側葉のドレナージを考慮すべきである^{3, 4）}。

参考文献

1） Noie T. Sugawara Y. Imamura H. Takayama T. Makuuchi M. Selective versus total drainage for biliary obstruction in the hepatic hilus: an experimental study. Surgery 2001; 130: 74-81.

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3） Arakura N. Takayama M. Ozaki Y. Maruyama M. Chou Y. Kodama R. et al. Efficacy of preoperative endoscopic nasobiliary drainage for hilar cholangiocarcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2009; 16: 473-477.

4） Kawakami H .Kuwatani M. Onodera M. Haba S. Eto K. Ehira N. et al. Endoscopic nasobiliary drainage is the most suitable preoperative biliary drainage method in the management of patients with hilar cholangiocarcinoma. J Gastroenterol 2011; 46: 242-248.

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解説

胆道ドレナージ中に発熱をきたした場合、まずチューブトラブル（閉塞、屈曲、逸脱、迷入）による胆管炎を疑う。PTBD やENBD の場合には胆汁の排液量や性状をチェックし、チューブの詰まりやチューブ位置の変化を確認する。必要に応じて腹部単純レントゲン検査や透視によるチューブ位置の確認や胆道造影を行う。EBS の場合には腹部単純レントゲン検査でチューブの逸脱や迷入がないかを確認する。チューブ詰まりや位置の変化のない場合には、胆嚢管閉塞による胆嚢炎、経乳頭的ドレナージの場合には膵管閉塞による膵炎の可能性も考慮する。これらの鑑別にはCT が有用である^1-4）。

チューブトラブルによる胆管炎と診断されれば、抗菌剤の投与とともに、チューブ交換を行う。チューブトラブルが無い場合、あるいはチューブ交換後2〜3 日しても解熱しない場合には（多くは複数本の胆管閉塞を伴う肝門部胆管閉塞例である）、ドレナージ不良胆管の存在を疑う。造影CTを行ってドレナージ不良胆管を特定し、PTBDやENBD を追加するか、すでに挿入されているPTBD チューブを非ドレナージ胆管に誘導する^{1, 2, 4, 5）}。

胆管炎の存在は、残肝の再生を阻害することが実験的に証明されている^6）。また、術後の感染性合併症のみならず、胆管炎は在院死亡をきたす有意な因子となることから、迅速かつ適切な対応が必要である^{5, 7-9）}。

参考文献

1） Maguchi H. Takahashi K. Katanuma A. Osanai M. Nakahara K. Matuzaki S. et al. Preoperative biliary drainage for hilar cholangiocarcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2007; 14: 441-446.

2） Arakura N. Takayama M. Ozaki Y. Maruyama M. Chou Y. Kodama R. et al. Efficacy of preoperative endoscopic nasobiliary drainage for hilar cholangiocarcinoma. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2009; 16: 473-477.

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9） Sakata J. Shirai Y. Tsuchiya Y. Wakai T. Nomura T. Hatakeyama K. Preoperative cholangitis independently increases in-hospital mortality after combined major hepatic and bile duct resection for hilar cholangiocarcinoma. Langenbecks Arch Surg 2009; 394: 1065-1072.

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解説

胆汁監視培養とは、外瘻ドレナ−ジ患者において感染徴候のない時点で定期的に胆汁培養を行うことである。胆汁感染の状態を把握しておくことで、術前、急に胆管炎を発症した際など、速やかに感受性のある抗菌薬投与を開始することが可能となる。

胆道再建を伴う広範囲肝切除術において、感染性合併症発症の大きな原因のひとつに胆汁感染が挙げられる。肝門部胆管癌に対する広範囲肝切除を施行した症例について術前胆汁感染のある症例において術後感染症（特に創感染や腹腔内感染）の合併する頻度が高く^1）、しかも30-88％の症例で胆汁監視培養と同様の細菌叢が検出されたと報告されている^2-4）。

したがって、胆汁監視培養を施行することにより、周術期における予防的抗菌薬および、術後感染に対する治療的抗菌薬を適切に選択することが可能になる^4-8）。

参考文献

1） Sakata J, Shirai Y, Tsuchiya Y, Wakai T, Nomura T, Hatakeyama K. Preoperative cholangitis independently increases in-hospital mortality after combined major hepatic and bile duct resection for hilar cholangiocarcinoma. Langenbecks Arch Surg 2009; 394: 1065-72.

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4） Sugawara G, Ebata T, Yokoyama Y, Igami T, Takahashi Y, Takara D, Nagino M. The effect of preoperative biliary drainage on infectious complications after hepatobiliary resection with cholangiojejunostomy. Surgery 2013; 153: 200-10.

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8） Takara D, Sugawara G, Ebata T, Yokoyama Y, Igami T, Nagino M. Preoperative biliary MRSA infection in patients undergoing hepatobiliary resection with cholangiojejunostomy: incidence, antibiotic treatment, and surgical outcome. World J Surg 2011; 35: 850-7.

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解説

ヒトでは，閉塞性黄疸による腸管粘膜の透過性の亢進が，内瘻ドレナ−ジ（EBS）により正常化するとされるが^{1, 2）}、外瘻ドレナ−ジ（PTBD）においても，ドレナ−ジされた胆汁を飲用などにより腸管内に返還することにより，内瘻ドレナ−ジと同様に腸管粘膜の透過性が低下し，腸管の免疫機能が回復することが報告されている^3）。

胆汁の腸肝循環が保たれ，消化管の免疫機能が維持されていることが生体にとって重要である．したがって外瘻時の術前胆汁返還は，侵襲の高度な手術（胆道癌に対する広範囲肝切除など）が予定されている場合には有用である可能性が高い．しかし，術前胆汁返還が合併症発生率，特に感染性合併症の発生率を有意に低下させるほどのものか？という点については臨床試験による検討が必要である。

参考文献

1） Parks RW, Clements WD, Smye MG, Pope C, Rowlands BJ, Diamond T. Intestinal barrier dysfunction in clinical and experimental obstructive jaundice and its reversal by internal biliary drainage. Br J Surg 1996; 83: 1345-9.

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解説

閉塞性黄疸の放置は掻痒感、食思不振、倦怠感などの症状が出現してQOL を著しく損なうのみならず、肝不全、腎不全へと進展することが知られている。また、胆道ドレナージにより身体症状だけでなく、不眠や気分不快等精神・感情面、社会面でもQOL の改善を認めたという報告は散見され、緩和治療としての効果が期待できる^1-3）。以上より、日常臨床上は胆道ドレナージを施行するのが当然と考えられている。

一方、胆道ドレナージを施行しても減黄やQOL 改善が見られずに退院不能であったり、ドレナージ手技やドレナージチューブのためにQOL を損ねたりする症例を時に経験する。原因疾患、病期、performance status、認知症の有無などを十分考慮して胆道ドレナージの適応を決定することが必要である。また、昨今は非切除例、再発例に対して積極的に化学療法がおこなわれるようになったため、胆道閉塞を有する症例では肝機能改善のために胆道ドレナージを行うことが必要である。

参考文献

1） Ballinger AB, McHugh M, Catnach SM, Alstead EM, Clark ML. Symptom relief and quality of life after stenting for malignant bile duct obstruction. Gut. 35: 467-70.1994.

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3） Abraham NS, Barkun JS, Barkun AN. Palliation of malignant biliary obstruction: a prospective trial examining impact on quality of life. Gastrointest Endosc 56: 835-41, 2002.

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解説

肝門部と中下部の胆管閉塞では病態が異なり、対処の仕方も異なるので両者を分けて記載する。ステントの種類としてはPS（plastic stent）、SEMS（self-expandable metallic stent）があり、SEMS はさらにcover の有無によりuncovered SEMS とcovered SEMS に分けられる。

中下部胆管閉塞では複数の臨床試験からPS よりuncovered SEMS の開存期間が長く、ステント閉塞以外の合併症に関してもuncovered SEMS の方が少ないことが報告されており^1-3）、コストの面からもSEMS が推奨される。一方、胆道癌におけるcovered SEMS とuncovered SEMS の比較試験が少なく、費用対効果や偶発症に関する十分なエビデンスがないため、SEMS を推奨するにとどめる。

肝門部胆管閉塞に関しては、covered SEMS は胆管枝を塞いでしまうため、使用が不可能である。PS よりuncovered SEMS の方が、有意に開存期間が長いことが複数報告されている^{4, 5）}。しかし、uncovered SEMS の留置は技術的に難く、専門施設以外ではPS を選択する傾向にある。

肝門部胆管閉塞では胆管枝が分断されているが、ドレナージ領域や留置形態に関しては明確なエビデンスは無い。

多くの検討でSEMS の成績が良好であるが、留置や閉塞時の対処等には技術的な熟練を要するので、術者や施設の状況に応じてPS を使用するのは構わないと思われる。また、SEMS は一度留置すると抜去は難しく、手術も困難となるため、術前に切除の可否を十分に検討してから適応を決める態度が重要である。

参考文献

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外科治療

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解説

胆道癌に対して外科切除が可能か否かを判断するには、他の悪性疾患と同様に患者の全身状態、腫瘍の局所進展、転移（リンパ節、肝、腹膜、肺、他）の各因子の評価が必要になる^1）。一般に、全身状態が外科手術に耐術可能か否かの判断は選択する術式の手術侵襲により異なるが、胆道癌では肝切除や膵頭十二指腸切除術を含むmajor surgeryが必要とされることが多く、肝、心、肺、腎機能やperformance status を含めた慎重な術前評価が求められる^2）。

胆道癌の遠隔転移、すなわち肝転移、肺転移、骨転移、腹膜播種、遠隔リンパ節転移（明らかな傍大動脈周囲リンパ節、腹腔外リンパ節などの転移）を切除不能とすることは、強いエビデンスは存在しないがコンセンサスが得られているものと考える^2-4）。

一方、局所進展での切除可能、不能に関しては一定のコンセンサスは得られていない^5）。AJCC/UICC 第7 版のperihilar cholangiocarcinoma では、切除不能が想定されるT4 は、両側の門脈浸潤、総肝動脈浸潤、両側の2 次分岐への浸潤、対側門脈または肝動脈への浸潤、として定義されている^6）。しかし、動脈合併切除再建術や左右三区域切除術などを施行することにより、このような症例も切除可能とする施設も多く^7-10）、切除率や予後と相関する、より適切なステージングが望まれている^5）。

胆嚢癌においても局所進展に関してコンセンサスはない。黄疸発症やリンパ節転移は予後不良因子であるが、切除により予後改善が期待される^{11, 12）}。

参考文献

1） Aloia TA, Charnsangavej C, Faria S, Ribero D, Abdalla EK, Vauthey JN, Curley SA. High-resolution computed tomography accurately predicts resectability in hilar cholangiocarcinoma. Am J Surg; 193: 702-6,2007.

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解説

術前門脈塞栓術; PVE（preoperative portal embolization）は術後の肝不全発生を予防する目的で切除予定肝の門脈をあらかじめ塞栓するもので、予定残肝の全肝容積に対する比率は8.6％〜10.8％増大すると報告されている。

PVEの臨床効果に関して、多数のretrospective cohort study が報告されており、右葉切除以上の肝切除におけるPVE が術後肝不全をはじめとする合併症を減少させるだけでなく、残肝容量; FLR (Future liver remnant）が小さく初診時切除不能であると考えられた症例を切除可能にできる効果があるとされている^{1, 2）}。

しかし、PVE をどのような症例に行なうべきか、すなわちPVE の適応は『術後肝不全が危惧される症例』ということで、その基準は施設間で異なり明確なものはいまだ確立されていない。

PVE の合併症としては、出血、門脈血栓、コイルのmigration、胆汁瘻（経皮的穿刺の場合）、胆道出血、腸閉塞（回結腸静脈アプローチの場合）があげられる^3）。その頻度は少なく、また、PVE 後に肝切除を行なった胆管癌症例とPVE を施行せずに50％未満の肝切除を行なった症例の生存率に差がないという報告も有り^4）、PVE 自体が生命を脅かす重大な合併症を引き起こす頻度は低い。

以上のように、胆道癌肝切除においてPVE の有無でRCT を行なった報告はなく、大半は観察研究でありエビデンスレベルは低い。しかし肝右葉切除、あるいは三区域切除を頻繁に行なうようになった現在でも複数の研究者がPVE 後の胆道癌肝切除の在院死亡率が0〜2％と報告している。これに対して、肝切除後在院死亡率が比較的高い（10〜21％）報告に共通する点はPVE の適応を比較的小さいFLR（25〜30％）に採用している施設である^{5, 6）}。すなわちPVE は何らかの臨床効果を有するものと推察される。PVE は肝右葉切除以上あるいは60％以上の肝切除率の症例を適応とする施設が多いが、膵頭十二指腸切除や血管合併切除を併施するいわゆるcomplex surgery では死亡率が高いため^4）、そのような手術を行なう可能性のある症例では、切除率50％以上の肝切除に対してPVE を施行しても患者の不利益にはならないと考えられる。

参考文献

1） Farges O, Belghiti J, Kianmanesh R, Regimbeau JM, Santoro R, Vilgrain V, Denys A, Sauvanet A. Portal vein embolization before right hepatectomy: prospective clinical trial. Ann Surg. 2003 Feb; 237: 208-17.

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解説

胆道癌症例では、閉塞性黄疸による胆汁鬱滞から様々な程度の肝予備の低下を認めているため、総ビリルビン値など単一の血液生化学的検査では正確な肝機能評価は困難である。

本邦では黄疸症例や胆管炎併発例に対して胆管ドレナージを行い減黄してから、残肝予備能評価し肝切除を行っている。黄疸肝において総ビリルビン値がどこまで低下したら、肝切除を行うか明示した報告は少ないが、2.0mg/dl まで低下するのを待つ施設が多い^1-4）。

胆道癌では広範囲な肝切除が必要な拡大肝葉切除が必要な事が多く、症例ごとに切除肝容積が異なるため、残肝予備能を評価する場合には残肝予定肝容積を考慮する必要がある^5）。現時点ではICG15R 値^{1, 2, 3, 6）}や、ICG 消退率^4）が肝予備能の重要な指標として広く行われている。

黄疸肝に対する広範囲肝葉切除後では、術前肝予備や予定残存肝体積以外にも、胆管炎、耐等能異常、術中大量出血、血管合併切除や膵頭十二指腸切除の併施などが術死や肝不全の発生に影響し^{3, 6, 7）}、最終的に黄疸肝の広範囲肝葉切除における切除の安全性を判定するには、個別の症例ごとに総合的な判断をせざるを得ない。

参考文献

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解説

尾状葉胆管枝は解剖学的に左右肝管合流部付近に合流する区域胆管枝であり、肝門部胆管癌においては高頻度（31-98%）に浸潤が認められると報告され^1-5）、「尾状葉切除は肝門部胆管癌に対して最小限行うべき肝切除である」と結論づけているものもある^2）。これらの報告により本邦では1990 年代以降、肝門部胆管癌に対しては尾状葉合併切除が標準的に行われてきており、治癒切除率は59-87%、5年生存率は33-44%と報告されている^6-16）。

諸外国においても本邦を追従するように、2000 年以降、肝門部胆管癌に対する尾状葉合併切除の有用性に関する報告がみられる。いずれもレトロスペクティブな検討であるものの、尾状葉合併切除は安全に施行可能で、治癒切除率および生存率を向上させると報告されている^17-22）。

一方、Bismuth I 型の症例で尾状葉胆管枝に癌浸潤を認めない場合には、尾状葉を温存した肝門部胆管切除にて治癒切除可能な場合があるが^16）、術前に尾状葉胆管枝への癌浸潤を正確に診断することは困難であり、尾状葉を温存した肝門部胆管切除の適応は慎重に行われるべきである。

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解説

門脈合併切除

肝門部胆管癌に対する門脈合併切除は門脈非合併切除症例よりも予後は不良であるが、一部で長期生存が可能であったことや、腫瘍の切除不能例よりは予後が良好との報告が多く認められる^1-3）。ただ、門脈合併切除の前向き比較試験があるわけではなく、また門脈合併切除例は切除不能例と比較して予後が良好とする報告においても、切除不能例の多くは門脈浸潤のために切除不能となったわけではない。そうした点では、門脈合併切除の意義を明らかにする十分な科学的根拠はない。しかし、門脈合併切除によって根治切除ができる症例が一定数存在し、high volume center ではそうした症例に比較的安全かつ積極的に門脈合併切除が行われ、またその成績も非合併切除例と有意差がないとする報告も散見される。こうした実情を踏まえ、推奨度は2 とした。

肝動脈合併切除

肝動脈合併切除に関しては安全に施行でき、R0 手術が可能であれば予後改善に結びつく可能性があるとの報告⁴, ^5）と、在院死亡率も高く切除不能例と予後がかわらないとの報告^3）もある。最近では、左側肝切除例を中心とした動門脈合併切除を伴う肝門部胆管癌の検討で在院死亡率も低く、R0 切除率67%、5 年生存率が30%との報告もある^6）。胆道癌に対する肝動脈合併切除は多数例の報告が少なく、現時点ではその臨床的意義についても賛否両論がある。以上の背景をふまえ、現時点では推奨度はつけないこととした。

参考文献

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解説

胆管癌のなかでも予後不良といわれる上部，肝門部胆管癌の切除後の予後因子について多変量解析を行った論文報告をまとめた結果^1）からは、11 の報告のうち9 つが癌遺残の有無をあげており，予後に最も大きく影響を及ぼす因子とされ、特に、切除断端および剥離面に癌遺残を認めない手術を遂行することの重要性が多数の論文で述べられている^2〜7）。よって、治癒切除を目指すことが最も重要である^8）。ただし，胆管切離断端における癌遺残には浸潤癌陽性と上皮内癌陽性とがあり，浸潤癌陽性の場合は予後不良であるが，上皮内癌の場合は晩期局所再発のリスクはあるものの短期予後には影響しないことが報告されている^9-14）。

治癒切除例においてはリンパ節転移の有無が予後に大きく影響している^{2-5, 8, 15, 16）}。リンパ節転移例の予後は必ずしも悪くないとの報告もあるが^{4, 8）}、単変量，多変量解析の結果からみてもリンパ節転移の有無が切除後の重要な予後因子と考えられる。

また、神経周囲浸潤の有無、肉眼的門脈浸潤および血管合併切除も予後不良因子として報告されている^{2, 6, 17）}。

中下部胆管癌も肝門部胆管癌と同様に治癒切除が可能であったか否かが予後に最も大きく影響を及ぼす^{18, 19）}。リンパ節転移^18-21）や膵浸潤^21）も重要な予後因子であると報告されている。リンパ節転移陽性個数が2 個までの症例では，治癒切除により良好な予後が期待できるとの報告もある^{19, 20）}。

以上，胆管癌において予後に大きく影響を及ぼす因子としては癌遺残の無い治癒切除であった否かであり，切除標本の詳細な検索が重要である。切除断端や剥離面に癌遺残がみられる症例あるいはリンパ節転移陽性例では再発をきたす可能性が高く，厳重な経過観察が必要であり，進展状況に応じた術後の治療戦略を考慮する必要がある。

参考文献

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解説

腹腔鏡下胆嚢摘出術; LC（laparoscopic cholecystectomy）は、今日では低侵襲術式として広く普及し、胆嚢結石症に対しては、第一選択となっている。近年では、全胆囊摘出術のうち、LC の占める比率は80％を越え、胆嚢癌疑診例に対してもその適応を拡大する傾向を認める^1）。しかしながら、胆嚢癌にLC を適応とする場合、胆嚢損傷に伴う腹腔内への胆汁漏出の結果としてのPSR（port site recurrence）や腹膜再発は大きな問題と言わざると得ない^2-4）。LC 後に発見された偶発胆囊癌において、PSR や腹膜再発の発生率は10-18％と高率であり^5-9）、また、再発までの期間も6〜10 ヶ月と短い傾向があると報告されている^6-8）。これは、術中の胆囊穿孔により癌細胞を含む胆汁が腹腔内に散布される、胆嚢を体外に摘出する際のポート挿入部が汚染されやすいなどがその大きな要因とされるが、胆汁漏出以外に腫瘍の生物学的性質や病期，手術手技さらには気腹圧や炭酸ガスの生体や腫瘍細胞に対する影響などが関与しているとも考えられている^6）。

その一方で、近年では、偶発胆嚢癌に対してはLC と開腹胆嚢摘出術; OC（open cholecystectomy）の両群間において根治手術を付加すれば、手術成績に有意差はなく^10-13）、小病変の病理診断を確定し治療方針を決定するのに有用であるとする報告も認められているのも事実である^10）。しかしながら、通常のLC では病変が筋層を越えていれば、切離面に癌が露出、遺残する可能性がある。また、理論的にLC の適応となり得る早期病変（深達度mpまで）の術前診断能はMDCT、EUS を駆使しても約37%にすぎないと報告されている^14）。したがって、少なくとも胆嚢床部にある胆嚢癌が疑われる胆嚢壁肥厚性病変や胆嚢ポリープ病変にはLC は適応とするべきではない。また、腹腔鏡下の根治切除として胆嚢癌に対するリンパ節郭清や胆嚢床を合併切除する術式の報告もみられるが^15），安定した手技が確立されているわけでなく，リンパ節郭清の精度も不明であり，現時点では推奨される手術ではない。よって、現時点では、胆囊 癌を疑う症例に対しては、原則としてOC を行うべきで、胆嚢癌を疑う症例に対する腹腔鏡下手術については詳細な術前診断のもとに十分なインフォームドコンセントを行った上で臨床試験として行うべきである。

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解説

胆嚢結石症などの良性胆嚢疾患の診断のもと腹腔鏡下あるいは、開腹胆嚢摘出術が行われ、その後の病理組織学的検索で、初めて胆囊癌と診断される偶発胆嚢癌の頻度は0.3-1.0%と報告されている^1-4）。

壁深達度が標本全割の元での病理診断上、m, mp と術後に判明した症例に対しては追加切除を要さないが、ss に浸潤したpT2 胆嚢癌においては、脈管侵襲、神経周囲浸潤を高率に認め、さらに、リンパ節転移陽性率も高率に認めるとされ^5-11）、ss 以上の症例に対しては必要に応じた肝切除、リンパ節郭清を伴う追加根治切除を施行すべきである。術中に迅速組織診にてss 胆囊癌と診断された際には、一期的に追加根治切除を行うか否かは、術中迅速組織診の正確性、術者の追加根治切除の術式に対する習熟度などのいくつかの問題もある。本邦の全国登録集計例の報告によると、一期的根治切除例と30 日以降に根治切除が施行された群との間に術後の生存率に有意差は認めなかった^12）。したがって、二期的根治手術でも比較的良好な成績が報告されており、十分な準備のもと、安全に追加根治切除を行えば良い。さらに初回、腹腔鏡下胆嚢摘出術がなされた場合は、PSR（port site recurrence）の問題も明らかになってきており、追加切除の際にはポート刺入部の切除も考慮すべきであろう^13）。ただ、追加根治切除後の成績は、当然ながら、T Stage が高い症例では、二期的手術の際の外科切除率、さらには、切除後の５年生存率は低く、予後は不良とならざる得ない^{12, 14-16）}。

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解説

胆嚢癌の切除後の予後因子に関しては、患者因子、腫瘍因子、治療因子、生物学的因子など多くの報告がみられる。患者因子としては、年齢（70 または65 歳以上）、性別（男性）が予後不良因子として挙げられている^{1, 2）}。また黄疸で発見された胆嚢癌や術前の炎症所見も予後不良とされている^{3, 4）}。

腫瘍因子の代表的なものが壁深達度である^5-7）。UICC staging manual、本邦の胆道癌取扱い規約のいずれにおいてもT1（粘膜癌）は良好な予後をもつことが認められている。ついでT2（ss 癌）が5 年生存率40〜60％と比較的良好な成績を示す。T1, 2 に比較してT3, 4 の予後が悪いことは本邦、欧米ともに多くの報告がありコンセンサスが得られている。T 因子規定する他の因子として、肝浸潤^8）、他臓器（胃、十二指腸、結腸、膵、大網、肝外胆管）浸潤、門脈、肝動脈浸潤が挙げられる。本邦では肝十二指腸間膜浸潤が重要な予後因子であることが報告されてきた。肝葉切除や膵頭十二指腸切除を施行しても予後不良なうえ手術関連死亡率が高いことも知られている^{9, 10）}。その他、腫瘍分化度^{2, 8, 11）}、リンパ管浸潤^12）、神経周囲浸潤^13）、ss 浸潤距離^14）、胆嚢床近傍の肝実質内の微小転移^{15, 16）}なども予後因子として報告されている。

N 因子すなわちリンパ節転移が予後因子であるという報告は非常に多い。ことに大動脈周囲リンパ節転移陽性は予後不良である^{17, 18）}。

上述したような腫瘍因子を組み合わせて総合的に予後を推定する試みもおこなわれている^19）。

治療因子の代表的なものが切除断端癌陽性（R1 切除）である。胆嚢癌の進展様式は多様なため前述した多くの進展因子に応じてR0手術を行なうことが重要である。

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解説

乳頭部癌に対する詳細な病理組織学的検討から、oddi 筋を越えない乳頭部癌ではリンパ節転移を起こす可能性が極めて低いがことがわかり^1-3）、近年様々な乳頭部切除あるいは内視鏡的切除術といった局所切除も試みられるようになり^{4, 5）}、早期乳頭部癌に対して縮小手術も選択可能との報告が増えてきた。一方で、乳頭部癌に対し局所切除を行ったところ高率に再発したとの報告^6）や、乳頭部切除で高率に癌遺残を認めたとの報告^{7, 8）}もある。

腺腫に対する縮小手術は有効な外科治療としてのコンセンサスはほぼ得られていると考えられるが^9）、早期乳頭部癌に対する乳頭部切除術の有効性を示すエビデンスに乏しく、標準的な治療としては確立していない。

また、 内視鏡的乳頭切除術も、膵頭十二指腸切除例^10）、外科的乳頭切除例の検討^11）から腺腫内癌、粘膜内癌にまで適応拡大の可能性を述べる報告がある。しかし、論拠となる症例数は限ら れており、標準治療とするにはさらなるデータの蓄積により適応を確立していくことが求められる。

一方、癌がいったんoddi 筋に達するとリンパ節転移率は高くなる^{9, 12）}。現在、組織進達度診断においてはEUS とIDUS が有用とされているが、oddi 筋への癌浸潤の正診率が高いとはいえない^13-15）。このため現行のmodality ではoddi 筋への癌浸潤の判定は不可能と言わざるを得ず、T1 乳頭部癌に対しては局所切除だけでは限界があると思われる。

よって術前診断が困難な現段階では、乳頭部癌に対する局所的乳頭部切除（外科的，内視鏡的）のコンセンサスは得られておらず、膵頭十二指腸切除術（PD あるいはPPPD）が標準術式と考えられる。今後は正確な術前診断と長期成績のエビデンスの確立、それに基づいた前向きの臨床試験が必要である。

参考文献

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解説

乳頭部癌は胆・膵領域における悪性腫瘍の中では比較的予後良好な癌腫ではあるが、腫瘍の進展度により予後は著しく異なり、Stage Ⅳ では0-19%と５年生存も厳しくなる^1-3）。

乳頭部癌の進展因子と予後との関連においてリンパ節転移陽性例は有意に予後不良であり、リンパ節転移の有無は予後に大きく影響すると考えられる^4-8）。

膵浸潤陽性例は陰性例に比べて予後不良であり^{3, 9, 10）}、癌がいったん膵実質におよぶと膵癌と同様の生物学的悪性度を有する様になるため、膵浸潤は予後に影響を及ぼす重要な進展度因子と考えられる。

脈管浸潤はリンパ管浸潤、静脈浸潤など癌の潜在性の進展度を予測させるもので、いったん癌が脈管に浸潤すると転移・再発因子となり、陽性例では有意に予後不良となる^{6, 11, 12）}。また神経浸潤も重要な予後因子とする報告^{7, 13）}や、リンパ節転移と強く相関する肉眼的形態を重要な予後（再発）因子とする報告^{5, 14）}もある。さらに細胞形質による亜分類でpancreatobiliary type は intestinal type より予後不良とする報告もある。

つまり、これら乳頭部癌の進展形式を詳細に検討することにより再発高リスク群の予測が可能となり、リスクの高い症例においては術後の厳重なフォローアップが必要とされる。

参考文献

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解説

胆管癌の局所進展様式の検討では，浸潤癌による長軸方向への壁内進展は肉眼的腫瘍縁から10mm 未満に留まるが，上皮内癌による表層拡大進展は20mm 以上に及ぶことも稀ではない^1）。表層拡大進展は肉眼形態が乳頭型または膨張型の腫瘍に随伴することが多く，組織型では乳頭腺癌に高率に随伴する^1-3）。

胆管癌では，切除断端および剥離面での癌遺残の有無が予後に最も大きく影響を及ぼす因子である^3-8）。特に，胆管切離断端に癌遺残を認めない手術を遂行することの重要性が多数の論文で述べられている^3-8）。胆管切離断端での癌陽性には，“浸潤癌陽性”と“上皮内癌陽性”とがあり，浸潤癌陽性例の術後成績は極めて不良であるが，上皮内癌陽性例の術後成績は晩期局所再発のリスクはあるものの比較的良好であることが報告されている^3-8）。したがって，術中の迅速組織診断で胆管切離断端が癌陽性であった場合には，浸潤癌であるのか上皮内癌であるのかを鑑別することが重要である。

術中迅速組織診断による胆管切離断端の評価は，癌遺残を避けるために重要な検査である^9-11）。しかし、胆管切離断端が浸潤癌陽性の場合に追加切除することで予後が改善するか否かに関しては，対象となる症例数が少なく統一した見解は得られていない^12-14）。

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解説

術前画像診断や術中所見から明らかに肝十二指腸間膜に浸潤の認められない進行胆嚢癌に、リンパ節郭清を確実に行うための合併切除や潜在的な病理組織学的癌浸潤を念頭においた予防的胆管切除の有用性を証明する報告はなく、大規模な多施設共同後ろ向き研究でも、胆管浸潤の認められない進行胆嚢癌を肝外胆管切除別に予後を検討しても統計学的に有意差を認められないため、予防的胆管切除は不要であると報告されている^1）。

一方、進行胆嚢癌では胆管周囲のリンパ管が腫瘍進展経路であること、非連続的な肝十二指腸間膜内の腫瘍進展が認められることから、全例肝外胆管切除を行うべきであるという意見^{2, 3）}や、リンパ節転移陽性例、合流異常合併例、頸部に存在する胆嚢癌、神経周囲浸潤を認められる症例には肝外胆管合併切除を行うべきであるとの報告がなされてきた^4-6）。これらから、現時点では予防的肝外胆管切除で恩恵を受ける症例が無いとは言えないが、術前選別することは困難である。

予防的肝外胆管切除を推奨する立場からは、縫合不全などの合併症の頻度が低く安全であることをその理由としているが、胆管空腸吻合後に胆管炎を併発することは稀ではなく、非拡張胆管の合併切除には慎重な対応が必要と思われる^6-8）。

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解説

肝切除を伴う膵頭十二指腸切除; HPD（hepatopancreatoduodenectomy）は、広範に進展した胆管癌や胆嚢癌に対して施行され、1990 年代から2000 年までに少数例ながら5 年以上生存例の報告がされるようになった^1-5）。HPD によりR0 切除が行われれば予後が比較的良好との報告も複数認められるが^6-9）、胆嚢癌では予後の改善に結びつかなかったとの報告もある^10）。

HPD に関する最近の報告からは、広範囲胆管癌をHPD で根治的に切除できれば、HPD はその予後向上に寄与する可能性がある。ただし、胆嚢癌、特に閉塞性黄疸を伴う症例では、仮にHPD を行っても良好な予後が得られておらず、その適応判断は慎重になされるべきである。

HPD の在院死亡率はhigh volume center では減少しつつあるが、合併症率は依然として高く、特に肝不全、膵液瘻、感染性合併症、腹水に注意すべきである。かかる状況を踏まえると、肝葉切除以上の肝切除を伴うHPD は、high volume center で行われることが勧められる。

胆道癌におけるHPD の意義については作成委員による討議でも意見が分かれ，推奨度をつけることに委員会として合意が得られなかったため，本CQ は推奨度なしとした。

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化学療法

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解説

切除不能胆道癌患者の予後はきわめて不良であり、有効な非手術療法の開発が望まれてきた。しかし、これまで、切除不能胆道癌に対して行われてきた臨床試験は、単群の試験や小規模な比較試験のみで大規模な第Ⅲ 相試験の報告は最近まで皆無であった。

ゲムシタビンは、第Ⅱ相試験の成績^1）より胆道癌に対する適応が我が国では認められ、胆道がんが臨床的に膵がんに類似の性格を有し、本薬剤が膵がんに対する標準治療薬であることなどから、胆道癌に対するコミュニティースタンダードとして国内外で受け入れられてきた。また我が国ではS-1 も２つの第Ⅱ相試験の結果^2-3）、胆道がんに対する適応が認められており、ゲムシタビンとS-1 の併用療法の第Ⅱ相試験についても複数実施され、比較的良好な成績が報告されており^4-7）、現在第Ⅲ 相試験が進められている。

英国では切除不能胆道癌（肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆嚢癌、乳頭部癌）に対するゲムシタビン単剤療法とゲムシタビンとシスプラチン併用療法（GC 療法）とを比較するランダム化第Ⅱ相試験（ABC-01 試験）^8）、第Ⅲ 相試験（ABC-02 試験）^9）が実施され、GC 療法群の生存期間がゲムシタビン単剤療法群のそれと比較して有意に良好であることが報告された。ブリッジングスタディとして、日本でも切除不能胆道癌（肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆嚢癌、乳頭部癌）患者を対象にランダム化第Ⅱ相試験（BT22 試験）が行われ^10）、ABC-02 試験と類似する傾向が認められた。GC 療法は第Ⅲ 相試験で延命効果が示された初めてのレジメンであり、また重篤な毒性が少なく外来での実施も可能であることから患者負担も比較的軽く、国際的な標準治療と現在考えられている。

参考文献

1） Okusaka T, Ishii H, Funakoshi A, Yamao K, Ohkawa S, Saito S, Saito H, Tsuyuguchi T. Phase Ⅱ study of single-agent gemcitabine in patients with advanced biliary tract cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2006; 57: 647-53.

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解説

切除不能胆道癌に対する化学療法で、本邦で保険適応となっている主なレジメンはゲムシタビン（GEM）単独、S-1 単独、ゲムシタビンとシスプラチン（GEM＋CDDP）併用療法である。このため、本邦でのセカンドラインの化学療法については、これらのレジメンを使用して行われている。しかし、現在のところ、少数例の第Ⅱ相試験が報告され、ある程度の治療効果が示されており^1-8）、施行可能な症例ではセカンドライン化学療法の導入は考慮しても良いと考えられるが、いまだ十分なエビデンスは構築されていない。またセカンドラインの化学療法と無治療（支持療法）とを直接比較した臨床試験も行われておらず、今後セカンドラインの化学療法が本当に生存期間の延長に寄与するか検証していく必要がある。

胆道癌の化学療法の成績は患者母集団の背景因子に大きく左右される。現在発表されているセカンドライン化学療法の第Ⅱ相試験は、それぞれに背景因子が異なり、その治療成績を単純には比較できないため、現在推奨すべきレジメンを決定することはできない。

参考文献

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解説

胆道癌は根治切除が可能であっても早期再発例が多く、その予後は不良である。切除成績の向上のためには、術後補助療法による再発防止に大きな期待が持たれているが、これまで術後補助療法の有用性を検証する大規模なランダム化比較試験は行われていない。わが国ではmytomycin C +5-fluorouracil 併用療法（MF療法）と手術単独との比較試験が行われ^1）、胆嚢癌ではMF 群で有意に良好な5 年生存割合が報告されている。しかし、本試験では切除の治癒度別の検討によると有意差を認めたのは非治癒切除例のみであり、intent-to-treat 解析では有意な差は得られず、胆管癌、乳頭部癌では差は認められなかった。これらの結果からMF 療法は胆道癌術後補助療法として一般臨床で用いられておらず、依然推奨される胆道癌術後補助療法は確立していない。

切除不能進行胆道癌を対象とした化学療法では、ゲムシタビン（GEM）単独、S-1 単独、ゲムシタビンとシスプラチン（GEM＋CDDP）併用療法など有効な治療法が保険適用に承認され、症例集積研究や、後ろ向き観察研究の結果から術後補助療法での有用性が期待されてきている^{2, 3）}。わが国において、胆管癌を対象としたゲムシタビンや、肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆嚢癌、乳頭部癌を対象としたS-1 を用いた術後補助療法の第Ⅲ 相試験が実施されており、今後術後補助療法の有用性が明らかとなり、標準治療が確立するものと期待される。しかし、現時点では推奨されるレジメンはなく、術後補助療法は試験的治療という位置づけの元で慎重に実施するべきである。

胆道癌における術後補助化学療法の意義については作成委員による討議でも意見が分かれ，推奨度をつけることに委員会として合意が得られなかったため，本CQは推奨度なしとした。

参考文献

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放射線治療

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解説

切除不能胆道癌に対する放射線療法の目的は，延命（姑息的治療）あるいはステント開存性維持，減黄，疼痛緩和（対症的治療）などである。放射線療法は他の姑息的治療あるいは支持療法と比較して延命効果があるとする報告は多いが^1-6）、大規模なランダム化比較試験は実現していない。

胆道癌に対しては一般的に外照射が行われているが、消化管や脊髄などの周囲臓器耐容線量を考慮して、通常分割照射では総線量50Gy 程度が用いられる。腔内照射は周辺正常組織の線量を減じつつ、病変部に高線量を照射でき，副作用を少なく効果をあげることが期待される。しかし、腔内照射の線量投与方法や、線量分割にも定まったものはなく、胆管炎や消化管障害などに注意が必要で標準的な放射線療法は確立していない。外部照射や化学療法の進展に伴い国内では腔内照射の施行数が減少している。近年CT を用いた3 次元治療計画が一般的になり、さらに定位照射、強度変調放射線治療（IMRT）や粒子線治療などの研究が行われている。

放射線療法では，局所制御によるステント開存性の維持，疼痛緩和などが期待できることも利点の一つである。根治切除不能例で、高齢などで化学療法の適応とならない場合、治療方針決定の際には，放射線療法について説明すべきである。

参考文献

1） Válek V, Kysela P, Kala Z, Kiss I, Tomásek J, Petera J. Brachytherapy and percutaneous stenting in the treatment of cholangiocarcinoma: a prospective randomised study. Eur J Radiol. 2007; 62: 175-9.

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5） Shinohara ET, Guo M, Mitra N, Metz JM.　Brachytherapy in the treatment of cholangiocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 78: 722-8.

6） Shinohara ET, Mitra N, Guo M, Metz JM Radiotherapy is associated with improved survival in adjuvant and palliative treatment of extrahepatic cholangiocarcinomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 74: 1191-8.

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解説

胆道癌は術後病理組織所見において非治癒切除となる頻度、および局所再発率が高い。このため切除症例の局所制御率を高めるため、術後化学療法や放射線療法が行われることが多い。放射線療法の方法は術中照射・外照射・腔内照射の3 者をそれぞれ単独または，いずれか2 者または3 者の組み合わせで施行されているが、大規模な比較試験の報告はない。

胆嚢癌やファーター乳頭癌を除いた肝外胆管癌において観察研究のメタアナリシス/システマティックレビューでは、術後照射が有意に全生存率を改善することが示され、晩期放射線毒性は通過障害あるいは消化管出血が2-9％と軽微であった^1）。また米国の大規模疫学調査データベースSEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results database）を用いた検討でも術後放射線治療の有用性が示された^2）。同様の検討で胆嚢癌でも，特にT2 以上の原発巣やリンパ節転移陽性例で術後放射線治療が有用であった^3）。

術中照射は目的とする部位に正確に照射可能で，放射線感受性の高い周囲正常組織を照射野からはずすことができる。一般的には外照射が併用される。しかし、有益性が認められたとの報告^4）と認められなかったとの報告^5）があり、今後の検討課題である。

以上により大規模なランダム試験が無く標準治療としてのエビデンスは低いが，切除後断端陽性例には放射線療法を考慮しても良いが臨床研究として行うのが望ましい。一方治癒切除例に対してはその適応は慎重でなければならない。これらを踏まえて胆道癌切除例における術中術後放射線療法の意義については作成委員による討議でも意見が分かれ，推奨度をつけることに委員会として合意が得られなかったため，本CQ は推奨度なしとした。

参考文献

1） Bonet Beltrá n M, Allal AS, Gich I, et al. Is adjuvant radiotherapy needed after curative resection of extrahepatic biliary tract cancers? A systematic with a meta-analysis of observational studies. Cancer Treat Rev 2012; 38: 111-9.

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解説

近年集学治療の一環として化学療法による放射線増感効果・照射野以外の転移抑制、転移病巣の制御を目的として化学放射線療法が行われる。切除不能胆道癌に対しての化学放射線治療の有効性報告は多いが^1-5）、有用性を認めなかった報告もある^6）。近年ゲムシタビンやS-1 など新規薬剤を用いた化学放射線治療の報告が増えてきている^{7, 8）}。概して化学放射線療法ではMSTが1 年以上の報告が多く期待されるが^2-5）、フッ化ピリミジン系薬剤以外の薬剤では併用のタイミング（同時併用か交互か等）^{7, 8）}や放射線治療法の内容、薬剤量など標準的レジメンはなく研究段階である。

切除可能例であっても再発予防に術後化学療法が考慮され、切除断端陽性例やリンパ節転移を有する症例に関しては，フッ化ピリミジン系薬剤併用の術後化学放射線治療および引き続く化学療法も考慮される。傍乳頭部癌での前向き試験の報告があるが、その結果は一定していない^{9, 10）}。術後補助療法全般のメタアナリシス/システミックレビューでは、特に断端陽性例やリンパ節陽性群で補助療法が有用との報告があり^11）、その中でも化学療法や化学放射線療法が放射線療法単独より良好な傾向を示した。一般的には術後化学放射線治療は断端陽性例やT2 以上、リンパ節陽性例など進行例で有用とする報告が多い。また、局所制御率向上のため術前化学放射線療法も研究として試みられている^{12, 13）}。

以上のように胆道癌に対する放射線療法と化学療法の併用は有効との報告が多いが研究中の領域である。今後，前向き臨床試験の蓄積によって，胆道癌に対する放射線療法と化学療法との併用療法が生存期間（率）やQOL の向上に寄与するか否かを明らかにしていく必要がある。これらを踏まえて胆道癌における化学放射線療法の意義については作成委員による討議でも意見が分かれ，推奨度をつけることに委員会として合意が得られなかったため，本CQ は推奨度なしとした。

参考文献

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解説

光線力学的治療; photodynamic therapy（PDT）は、光感受性物質とレーザー照射による治療法で、胆管癌に対しては現在のところ保険適応になっていない^1）。胆道ステント併用PDT と胆道ステント単独を比較する前向き試験 が2 編報告されている^{2, 3）}。いずれも小規模の試験であるが、PDT による生存期間の延長を報告している。システマティックレビユーでもPDT を加えることによりステント単独に比して生存率を改善する可能性があるとの報告がある^4）。

光感受性物質による光線過敏症も第２世代光感受性物質（レザフィリンなど）の出現により軽減してきた。以上の結果から，症例数が少なく，また行える施設も限られており強く推奨できるレベルではないが、胆道ステント併用PDTは，生存期間の延長やQOL の向上が認められるため、行うことを考慮してもよい。今後化学療法との比較研究が行われPDT の臨床的意義が明らかになることが期待される。これらを踏まえて胆道癌治療におけるPDT の意義については作成委員による討議でも意見が分かれ，推奨度をつけることに委員会として合意が得られなかったため，本CQ は推奨度なしとした。

参考文献

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病理

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解説

1）胆管癌の前癌病変

大型肝内胆管や肝外胆管における前癌病変としてBilIN（biliary intraepithelial neoplasia）、胆管内乳頭状腫瘍; IPNB、胆管粘液嚢胞性腫瘍; MCN（mucinous cystic neoplasm）が提唱されている。

BilIN は、肝内結石症や原発性硬化性胆管炎といった慢性胆道疾患を基礎疾患として発生した胆管癌周囲に高頻度にみられることが報告されている上皮内異型病変の総称で^{1, 2）}、分子生物学的にも細胞周期蛋白（cyclin D1, p21 など）の発現や遺伝子異常（TP53, CDKN2A など）が軽度異形成上皮から高度異型性上皮，癌になるにつれて強くなることが報告されている^3-5）。

胆管内乳頭状腫瘍は膵における膵管内乳頭粘液性腫瘍に対応する病態で、腺腫、境界悪性腫瘍、上皮内癌に分類される。BilIN 同様、細胞周期蛋白の発現や遺伝子変異が良性病変から段階的に認められ^{3, 4）}、腺腫、境界悪性腫瘍は前癌病変と考えられるが、分類上の問題点も指摘されている。

2）胆囊癌の前癌病変

浸潤胆囊癌周囲の粘膜には、上皮内癌とともにディスプラジアや化生性上皮（幽門腺化生、腸上皮化生）、過形成性上皮が33.4〜81.6％の頻度で認められると報告されている^{6, 7）}。なかでもディスプラジアは胆石症、慢性胆嚢炎で切除された胆嚢内には0.4〜33.8％の頻度でしか観察されず^7-9）、前癌病変であることが示唆される。また、ディスプラジアと化生性上皮、特に腸上皮化生との関連性も指摘され^10-12）、分子生物学的な検討^{13, 14）}からも化生上皮→ディスプラジア→上皮内癌というsequence が考えられている。

3）十二指腸乳頭部癌の前癌病変　（CQ1参照）

十二指腸乳頭部癌の発癌過程においては、adenoma-carcinoma sequence の存在が疑われており、十二指腸乳頭部腺腫は前癌病変と考えられている。癌病巣周辺には42〜91％の症例で腺腫病変が混在しており^15-17）、癌病巣が進行するにつれて腺腫病変は少なくなり、また腺腫から癌への移行も観察されると報告されている^15）。分子生物学的にも 癌遺伝子（主にK-ras）や癌抑制遺伝子（主にp53）の異常が、特に癌病巣周囲の腺腫病変にはすでに起こっていると報告されている^{17, 18）}。

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解説

A.硬化性胆管炎sclerosing cholangitis

肝外胆管、肝内胆管、またはその両者の胆管壁とその周囲に高度の線維化と慢性炎症がみられ、限局性ないしびまん性の胆管狭窄や閉塞、拡張をきたす病態であり、胆管癌との鑑別が重要である。原発性、IgG4 関連、それに原因が明らかな続発性（二次性）硬化性胆管炎に分類される。

1. 1）原発性硬化性胆管炎; PSC（primary sclerosing cholangitis） は、原因不明の進行性疾患で、病初期は無症状の症例が多いが^1）、胆管の狭窄や拡張に伴い胆汁うっ滞，黄疸や胆管炎が出現し、肝線維化が進展し、肝硬変、肝機能不全へと進行する。我が国では20 才代と50〜60 才代に２峰性のピークがみられ、若年発症例では潰瘍性大腸炎の合併率が高い。進行例では、胆管癌を合併する例がある（3.6％に合併）^2）。PSC の病理所見は、肝内外胆管の線維化と、胆管の狭小化・消失ならびに拡張を特徴とする。
2. 2）IgG4 関連硬化性胆管炎; IgG4-related sclerosing cholangitis（IgG4-SC）とは、血中IgG4 値の上昇、病変局所の線維化とリンパ球，形質細胞の著しい浸潤などを特徴とする^{3, 4）}。狭窄部位では全周性の胆管壁の肥厚を認め、狭窄を認めない部位にも同様の変化がみられることが多い。自己免疫性膵炎を極めて高率に合併する^5）。高齢の男性に好発し、閉塞性黄疸で発症することが多い。ステロイド治療に奏効して臨床徴候、画像所見などの改善を認める。IgG4-SC は、比較的新しい疾患概念であるため、従来、PSC と診断されていた症例の中に、本疾患が含まれている可能性もある。 IgG4-SCの病理所見は、胆管壁に密なリンパ球・形質細胞浸潤、線維化、閉塞性静脈炎が見られる。免疫組織化学的には、多数のIgG4陽性細胞の浸潤が確認される。胆管壁結合織に炎症の主座があり、上皮は正常であることが多い^6）。

B.黄色肉芽腫性胆嚢炎; XGC （xanthogranulomatous cholecystitis）

XGC は、胆石症患者の1-2％にみられ、女性に多い。境界が不明瞭な黄色の結節性病変であり、肥厚した胆囊 壁に連続し、腸管や肝などの周囲臓器に病変が波及する例があり、胆嚢癌などの悪性腫瘍との鑑別が問題となる^7）。組織学的には、泡沫細胞を主体に、単球、リンパ球、形質細胞、好中球などの炎症細胞浸潤に加えて、異物型巨細胞と肉芽組織の形成が混在する比較的限局した炎症巣よりなる。RA（Rokitansky-Aschoff）洞内に貯留した胆汁成分が胆嚢壁内に漏出し、これに対する異物反応により肉芽腫性炎症が形成される。類似の病変は、胆管にも発生し、黄色肉芽腫性胆管炎と呼ばれる。

C.胆嚢腺筋腫症 adenomyomatosis

胆嚢腺筋腫症は腺筋過形成（adenomyomatous hyperplasia）とも呼ばれ、RA 洞と平滑筋（線維筋組織）の増生で、胆嚢壁が限局性もしくはびまん性に肥厚を呈する病変である。漿膜下層にいたる胆嚢壁が肥厚するために、隆起型ないしびまん浸潤型の胆囊癌との鑑別を要する例がある。病変の部位や広がりから、限局型、輪状型、びまん型に分類される^7）。

組織学的に、胆嚢腺筋腫症はRA 洞が固有筋層から漿膜下層にかけて増生・拡張し、それを取り囲むようにして平滑筋線維と膠原線維が増加する。

D.十二指腸乳頭部での腫瘍類似病変

乳頭部炎 papillitis、乳頭領域の腺筋性過形成adenomyomatous hyperplasia などがある。

参考文献

1） Krones E, Graziadei I, Trauner M, Fickert P. Evolving concepts in primary sclerosing cholangitis. Liver Int. 2012 Mar; 32: 352-69.

2） Takikawa H, Manabe T.　Primary sclerosing cholangitis in Japan--analysis of 192 cases. J Gastroenterol. 1997 Feb; 32: 134-7.

3） Ohara H, Okazaki K, Tsubouchi H, Inui K, Kawa S, Kamisawa T, Tazuma S, Uchida K, Hirano K, Yoshida H, Nishino T, Ko SB, Mizuno N, Hamano H, Kanno A, Notohara K, Hasebe O, Nakazawa T, Nakanuma Y, Takikawa H.Clinical diagnostic criteria of IgG4-related sclerosing cholangitis 2012. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2012; 19: 536-42.

4） IgG4 関連硬化性胆管炎臨床診断基準作成ワーキンググループ. 胆道 26; 59-63,2012.

5） Zen Y, Harada K, Sasaki M, Sato Y, Tsuneyama K, Haratake J, Kurumaya H, Katayanagi K, Masuda S, Niwa H, Morimoto H, Miwa A, Uchiyama A, Portmann BC, Nakanuma Y. IgG4-related sclerosing cholangitis with and without hepatic inflammatory pseudotumor, and sclerosing pancreatitis-associated sclerosing cholangitis: do they belong to a spectrum of sclerosing pancreatitis? Am J Surg Pathol. 2004 Sep; 28: 1193-203.

6） Nakanuma Y, Zen Y, Portman BC. Diseases of the bile ducts. MacSween’s Pathology of the Liver (Eds. Burt A, Portman B、Ferrell L) Churchill Livingstone 6th ed.,Edinburg, London, New York, Oxford, Philadelphia, St Louis, Sydney, Toronto, 2011、pp.491- 562.

7） Albores-Saavedra J, Langeles-Angeles A Diseases of the gallbladder. MacSween’s Pathology of the Liver (Eds. Burt A, Portman B、Ferrell L) Churchill Livingstone 6th ed.,Edinburg, London, New York, Oxford, Philadelphia, St Louis, Sydney, Toronto, 2011、pp.563- 597.