腎盂・尿管癌 ～診療ガイドライン
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Ⅰ 疫学
総 論
Ⅰ はじめに
腎盂・尿管癌は，腎盂尿管の尿路上皮（移行上皮）粘膜より発生する悪性腫瘍であり，病理組織学的には，その約90％以上は尿路上皮癌であるが，稀に扁平上皮癌，腺癌，小細胞癌，未分化癌等がある1）。腎盂・尿管癌は，同じ尿路上皮から発生する膀胱癌に比し稀であり，全尿路上皮腫瘍の約5%を占めるとされている。尿管腫瘍の発生頻度は腎盂腫瘍の約１/ ４とされている2）。腎盂・尿管癌は，50~70 歳代に多く認められ，男性のほうが女性より頻度が高く，２倍以上とされている3）－6）。厚生労働省大臣官房統計情報部の人口動態統計によると，腎盂の悪性新生物による死亡数は2002 年781 人に対し，2006 年1,200 人，2010 年1,558 人と増加傾向を示している。尿管の悪性新生物による死亡数も2002 年852 人に対して，2006 年1,105 人，2010 年1,593 人で増加傾向を示している7）。
Ⅱ 病 因
腎盂・尿管癌発症の危険因子としては，喫煙や医薬品，慢性感染症，化学発癌物質の曝露，職業性発癌が挙げられる（CQ1 参照）。喫煙は最も重要な腎盂・尿管癌の危険因子で，喫煙者や過去に喫煙歴を有する患者では非喫煙者と比べ腎盂・尿管癌の発症リスクが増加するといわれている8）。医薬品としてはシクロホスファミドやフェナセチンの長期連用や濫用によって腎盂・尿管癌の発症リスクが上昇するといわれている9）10）。また漢方（Chinese herb）の一種でも両側性，多発性の腎盂・尿管癌を発症しやすいことが知られている11）。尿路結石や尿路閉塞に伴う慢性細菌性感染は腎盂・尿管癌発生のリスク因子と考えられている。特に組織学的に扁平上皮癌である場合は，慢性感染症が関与している場合が多い。職業性発癌としては，石油，木炭，アスファルト，タールなどの産業従事者は4~5 倍の腎盂・尿管癌の発症リスクを有する。地域性としては，バルカン腎症（Balkan nephropathy）が知られている12）13）。バルカン諸国にみられる慢性間質性腎炎の患者では，腎盂・尿管癌の発症リスクは100~200 倍と報告されている。バルカン腎症に関連した腎盂・尿管癌はlow grade，多発性，両側性に起こりやすい特徴を有している。
腎盂・尿管癌は，膀胱や尿道を含めた尿路内腔全体に空間的，時間的に多発する臨床的特徴を有する（CQ2 参照）。すなわち，腎盂尿管内腔に腫瘍が多発して存在する場合や，腎盂・尿管癌の診断時に同時に膀胱癌がみつかる場合は少なくない。また腎盂・尿管癌の術後に膀胱癌が発生（再発）する頻度は比較的高い14）。さらに非常に稀ではあるが，両側の上部尿路に腎盂・尿管癌が同時性，異時性に発生する場合もある。腎盂・尿管癌や膀胱癌を認めた時には，尿路全体をスクリーニングする必要がある。
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CQ1
喫煙を含め腎盂・尿管癌の危険因子にはどのようなものがあるか?
Answer
喫煙や芳香族アミンの職業性曝露は膀胱癌と共通の危険因子である。腎盂・尿管癌に特徴的な危険因子にはフェナセチンやアリストロキア酸などの曝露がある。
解 説
多くの環境因子が腎盂・尿管癌の発生に関与している1）－3）。喫煙や芳香族アミンの職業性曝露は膀胱癌と共通の危険因子である。フェナセチン，バルカン腎症（Balkan nephropathy），漢方薬腎症などは，腎盂・尿管癌の発生に特徴的である2）3）。解熱・鎮痛薬であるフェナセチン，芳香族アミンであるベンジジンやβ-ナフタレンなどはすでに多くの国で禁止されているが，喫煙や芳香族アミンの職業性曝露は依然として主要な危険因子となっている1）－5）。喫煙は最も重要な腎盂・尿管癌の危険因子で，喫煙者は非喫煙者と比べ３倍の腎盂・尿管癌の発症リスクを有し，長期の喫煙者（45 年以上）においてはそのリスクが7.2倍に増加すると報告されている1）。過去に喫煙歴を有する患者においても，非喫煙者と比べ２倍のリスクを有するといわれている。芳香族アミンによる腎盂・尿管癌の発生には，約７年の曝露が必要とされ，20年程度の潜伏期間があるとされている2）－4）。
アリストロキア酸を含む植物が生息するバルカン半島特有の風土病であるバルカン腎症や，台湾におけるアリストロキア酸を含む漢方薬草による漢方薬腎症が，腎盂・尿管癌の発生に関連していることが示されている6）－10）。漢方薬腎症については，国内で承認された生薬（木通，防已，細辛，木香）では問題とならないものの，渡航先での購入やネット販売による個人輸入の際に，アリストロキア酸の含有が疑われる生薬を用いた製剤を購入して服用する可能性があることから，注意喚起されている11）。アリストロキア酸の代謝物は腎皮質に集積し腎毒性や強い発癌性を示すが，アリストラクタム-DNA付加体を形成し，TP53 遺伝子の突然変異をもたらすことが知られている。この変異の多くはアリストロキア酸と関連性のない腎盂・尿管癌の変異様式とは異なっている6）－8）。台湾の南西部海岸地方の住民には腎盂・尿管癌が高率に発生していることが知られている2）3）8）。この地方の住民には黒足病（blackfoot disease）や高レベルのヒ素への曝露も認めているが，これらが腎盂・尿管癌の危険因子であるかについては明らかではない2）8）12）。
発癌物質に対する遺伝的感受性の相違が尿路上皮癌の発生に関与している可能性も指摘されている2）。また尿路上皮癌には発生部位特有の発癌機構が存在する可能性も考えられている。遺伝子多型は発癌や増殖とも関係することから，発癌因子に対する遺伝的感受性と遺伝子多型が解析されている。腎盂・尿管癌に特徴的な遺伝子多型が２つ報告されている13）14）。
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CQ2
腎盂・尿管癌と膀胱癌とはどのように関連するか?
Answer
尿路上皮癌は尿路内腔全体に空間的，時間的に多発する特徴を有する。腎盂・尿管癌治療後，30~50%に膀胱癌が発生するとされている。先行性に膀胱癌の既往を有する場合，あるいは同時性膀胱癌を認める場合も少なくない。腎盂・尿管癌は膀胱癌と密接に関連する。
解 説
尿路上皮癌は腎盂，尿管，膀胱，尿道を含めた尿路内腔全体に空間的，時間的に多発する特徴を有する。腎盂・尿管内腔に異所性に多発する場合，先行性に膀胱癌の既往を有する場合，あるいは腎盂・尿管癌診断時に同時に膀胱癌を認める場合も少なくない。実際，腎盂・尿管癌に先行して膀胱癌の既往を有する割合は10~20%，同時性膀胱癌を認める割合は8.5~13%と報告されている1）－3）。2013 年EAU ガイドラインでは，推奨グレードA として「腎盂・尿管癌の診断時には，同時性膀胱癌の検索目的の膀胱鏡検査が必要」とされている4）。また膀胱癌の既往を有さない場合でも，腎盂・尿管癌の術後に膀胱癌が発生（再発）する頻度は30~50%と比較的高く，術後２年以内に生じることが多いとされている5）－7）。
一方，筋層非浸潤性膀胱癌の治療後10 年以内に腎盂・尿管癌を認める頻度は2～4%と比較的稀である8）9）。このため，low grade筋層非浸潤性膀胱癌症例において，上部尿路の定期的な精査の要否については意見が分かれている10）。しかし，職業性膀胱癌症例や膀胱上皮内癌症例，膀胱三角部に位置する腫瘍では腎盂・尿管癌を合併する率が高くなる点は留意が必要である11）－13）。局所浸潤性膀胱癌の場合，診断時に腎盂・尿管癌の合併の有無を検索することは重要である。また画像上異常所見を認めない場合においても，尿管断端に上皮内癌を認める割合は約5~10%と報告されている14）15）。一方，術中迅速病理検査により尿管断端の上皮内癌の有無を検討することの意義ははっきりとしていない。
腎盂・尿管癌に膀胱癌が併発しやすい機序としては，癌細胞または癌前駆細胞が尿の流れに乗って播種するという説や，尿中変異原性物質により尿路全体が曝露をうけるという説がある。遺伝子発現や遺伝子変異，マイクロサテライトマーカー等を用いた研究がなされているが，未だ一定の見解は得られていない5）16）17）。
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Ⅱ 診断
総 論
Ⅰ はじめに
臨床分類としては2011 年に日本泌尿器科学会・日本病理学会・日本医学放射線学会で共同編集された「腎盂・尿管・膀胱癌取扱い規約（第１版）」のTNM 分類が広く用いられている。分類に際して，組織学的または細胞学的確証が必要であり，T（原発腫瘍の壁内深達度），N（所属リンパ節），M（遠隔転移）各分類評価は身体的検査，画像検査，内視鏡検査で評価される。
遠隔転移のない（M0）筋層浸潤性癌（T2≦）あるいは非限局性癌（T3≦あるいはN+）の腎盂・尿管癌に対しては，腎尿管全摘除術と膀胱壁内尿管および尿管口をcuff として一塊に切除し摘出する膀胱部分切除術が標準治療であるが，術後の局所再発率および遠隔転移率は決して低くない1）。一方，摘出標本における腫瘍の異型度（histological grade），深達度（pT stage），リンパ節転移（pN）の有無，および壁内脈管侵襲（lymphovascular invasion）の有無は予後と強く関連している2）3）。従って，術前化学療法，リンパ節郭清などの予後改善の試みをどのように組み合わせるかに関しての治療計画の立案には，術前に筋層浸潤性癌あるいは非限局性癌の可能性をできる限り正確に把握することが必要となる。また，筋層非浸潤性癌（T1≧）の正確な病期診断は単腎，腎機能障害，全身機能低下等の患者に対しての保存的治療（内視鏡的治療，薬物上部尿路注入療法等）を選択する上で重要である。腎盂・尿管癌の診断における画像検査，尿管鏡検査（腫瘍生検を含む），尿細胞診の役割とこれらの検査を用いた摘出標本における癌のgrade，病理病期予測の可能性につき概説する。
また診断総論の概要として腎盂・尿管癌診断のアルゴリズムを図に示す。
Ⅱ 画像検査
腎盂・尿管病変の検出は，排泄性尿路造影および超音波が第一選択であったが，最近ではCT urographyの有効性が報告されるようになっている（CQ3 参照）。CT urography での腎盂・尿管癌検出の感度は93.5~95.8%， 特異度は94.8~100%と報告され4）5），2013 年EAU ガイドラインではCT urography は腎盂・尿管癌の評価の第一選択になっている6）7）。CT urography は被ばく線量が多いことが課題としてあり，さらなる撮影方法の最適化，標準化が望まれる。
MRI の腎盂・尿管癌検出感度は全体で約80%，２cm 以下の腫瘍では74%とされている8）9）。このため，診断能の観点からCT urography が第一選択であり，MRI はヨード造影剤アレルギーがあるなどでCTが施行できない症例に代替検査として施行される9）。ただし，GFR が30ml/min 以下の症例は，腎性全身性線維症という副作用のためガドリニウム造影剤を用いることができない10）。病期診断に関する最近の拡散強調像を用いた報告では，腎盂癌の病期診断においてT2 以下とT3 以上の判別におけるMRI の正診率は70%，顕微鏡的腎実質浸潤（T3a）以下と肉眼的腎実質浸潤あるいは腎盂周囲脂肪組織浸潤（T3b）以上の判別における正診率は93%とされている11）。また，拡散強調像の見かけ上の拡散係数（ADC値）は腎盂・尿管癌の細胞異型度や予後と相関することも報告されている11）12）。
Ⅲ 尿細胞診検査，逆行性腎盂尿管造影検査
2013 年EAU ガイドラインでは，尿細胞診検査は腎盂・尿管癌の診断において推奨グレードAと表記されている6）。自然尿での尿細胞診が陽性の場合，膀胱鏡所見で特記すべき異常所見がなく，さらに膀胱や前立腺の上皮内癌（CIS）が生検等で除外されれば腎盂・尿管癌が疑われる13）。しかし，high grade 癌であっても，膀胱癌と比べ，腎盂・尿管癌の診断における尿細胞診の感度は一般的に低いとされ14），staging との相関も低いとされている6）。
CT あるいはMRI などの画像検査が行われた上での逆行性腎盂尿管造影検査の診断的意義は低く，2013 年EAU ガイドラインでは逆行性腎盂尿管造影検査は推奨グレードC と表記されている6）。腎盂・尿管癌において，尿管カテーテル法により採取された腎盂尿管尿や尿管鏡下で直接採取された尿を用いた尿細胞診の感度は40~70%であり15）16），特にlow grade 癌に対する偽陰性率は50%と高い一方で17），high grade 癌に対する正診率は75%であったと報告されている18）。尿管カテーテル法にて腫瘍の近傍より尿を採取する場合，採取した細胞の形態を保つために，造影剤を注入する前に検体採取が望ましいことより，近年の報告では，尿管カテーテルや尿管鏡を介しての逆行性腎盂尿管造影検査は，選択性尿細胞診の検体採取に付随したオプションのひとつに過ぎないとされている19）。しかし，造影剤アレルギーがあるなどでCT，MRI が施行できない場合や尿管鏡の挿入が困難な症例などでは，逆行性腎盂尿管造影検査の腎盂・尿管癌の診断的価値は高いと考えられる。
Ⅳ 画像検査，尿細胞診検査，尿管鏡検査を複合的に組み合わせた病理病期予測の可能性
画像所見，尿細胞診，また尿管鏡下腫瘍生検（CQ4 参照）それぞれ単独の評価は正確な腎盂・尿管癌の深達度診断・予測に不十分である。そこでこれらの検査を複合的に組み合わせることによる，病理病期評価・予測の向上の試みがなされている。腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術を施行した腎盂・尿管癌659 例を用いた後ろ向き研究では，腫瘍grade（high grade vs low grade），腫瘍の形状（sessile vs papillary），腫瘍の局在（renal pelvis vs ureter）は非限局性癌の存在と有意に関連しており，これらの３つの因子を用いた術前ノモグラムを作成することで，76.6%の精度で非限局性癌を予測できることから，術前の尿管鏡による腫瘍の形状の観察，腫瘍生検によるtumor grading，さらに腫瘍部位の評価を勧めている20）。また，腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術を施行した腎盂・尿管癌274 例を対象に，尿管鏡下腫瘍生検あるいは尿細胞診によるtumor grading およびCT/MRI 所見と，摘出標本の病理組織所見との関連性を後ろ向きに検討した研究では，尿管鏡下腫瘍生検あるいは尿細胞診にてhigh grade で，画像にて局所浸潤像を呈した場合は，有意に筋層浸潤性癌および非限局性癌予測の正診率が向上するとされている21）。同様に，腎尿管全摘除術あるいは尿管切除術を施行した腎盂・尿管癌172 例を対象に病理病期予測を可能とする術前因子を検討した後ろ向き研究では，術前水腎症の存在，尿管鏡下腫瘍生検でのhigh grade，尿細胞診陽性の３因子すべてが陽性の場合は，89%が筋層浸潤性癌，73%が非限局性癌であったのに対して，これら３因子のすべてが陰性であった場合は，筋層浸潤性癌あるいは非限局性癌は認められなかったと報告している22）。
以上より，尿管鏡下腫瘍生検に，画像所見（臨床学的深達度，水腎症の有無等）や尿細胞診検査を併用することで，より正確な病理病期予測が可能となり，治療方針の決定に寄与すると考えられる22）23）。しかしながらこれらはすべて後ろ向き観察研究のデータ集積から得られた結果であり，またその有用性に関しては外部検証も不十分である。今後さらなる精度の高い，病理病期予測を可能とする術前予測システムの構築が望まれる。
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CQ3
腎盂・尿管癌の診断にCT urographyは有用か?
Answer
腎盂・尿管癌を強く疑った場合は，癌検出のためにかつては超音波，排泄性尿路造影が第一選択として用いられていたが，最近ではCT urography をまず行うことが推奨される。病期診断に対しても通常，CT が用いられる。従って検出，病期診断ともにCT urography が第一選択として用いられる（推奨グレードB）。
解 説
CT urography （CTU）とは，腎盂・尿管が造影剤で満たされる排泄相の像（造影剤投与後8~10 分目）を含めて，造影前後の薄いスライス厚で尿路を評価していくCT 検査のことである1）。2000 年代になって多列検出器CT が進歩し，薄いスライス厚で腎臓から骨盤までの尿路全長を一回の息止めで撮影できるようになったために可能となった検査である。それまでは，腎盂・尿管病変の検出は，排泄性尿路造影（intravenous urography；IVU）および超音波が第一選択であったが，CTU はこれらの検査に代わり得る尿路の評価法である1）－3）。結石や腎盂・尿管腫瘍，腎乳頭病変や尿管の走行変異など，従来のIVU で診断されていた病変はまず診断できることは初期に報告された2）。その後，腎盂・尿管癌の診断能をIVU とCTU で比較した検討では，IVU の感度75.0~80.4%，特異度81.0~86.0%， 正診率80.8~84.9%に対し，CTU は感度93.5~95.8%， 特異度94.8~100%，正診率94.2~99.6%と有意にCTU の癌検出能が高いことが報告された4）5）。また，逆行性腎盂尿管造影検査と比較してもCTU の診断能は同等との報告もある6）。CTU で偽陰性になり得る所見としては，上皮内癌，１cm 以下の小病変があり，偽陽性になり得る所見としては，良性腫瘍，慢性炎症，血腫，肥大腎乳頭などがある4）－8）。また，CTUはIVUと比べて，内腔の所見のみならず，尿路壁や壁外の情報が得られる，重度の水腎症症例においても閉塞部位を容易に同定できる，同時に病期診断が可能，といった利点を有する。以上より，腎盂・尿管癌が強く疑われる症例においてはCTU が第一選択検査と考えられる。しかし，体格にもよるがCTU の被ばく線量は，15~35mSv 程度，IVU は5~10mSv 程度と有意に差があり2）－4），被ばく低減がCTU の課題のひとつである。現在，その対応策が活用され始めている9）。
腎盂・尿管癌の病期診断もCT が基本となる。CT の病期診断に関する報告は少ないが，局所深達度の精度は，多列検出器CT 登場以前では52~59.5%と報告されていたが10）11），多列検出器CT では，筋層浸潤性癌（pT2≦）評価の精度は66.6%，周囲臓器への浸潤およびリンパ節転移（pT4 あるいはN+）診断の精度は96.6%，病期診断全体の正診率は87.8%と報告されている12）。顕微鏡的腎実質浸潤（pT3a）所見はCT において偽陰性となりやすく，周囲脂肪織の炎症性変化は偽陽性と判断されやすい傾向がある12）。
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CQ4
腎盂・尿管癌の診断に尿管鏡検査は有用か?
Answer
腎盂・尿管癌の診断において，尿管鏡検査は癌検出，癌確定診断の点で有用である。ただし，尿管鏡下腫瘍生検の癌確定における陽性的中率は決して高くないため，尿細胞診や尿管鏡所見も参考にし，最終診断を行うべきである（推奨グレードC1）。
解 説
Yazaki らは画像検査で上部尿路に所見を認めない，上部尿路からの血尿に対し診断目的に尿管鏡を施行し，15 例のうち５例に腎盂・尿管癌が発見されたと報告している1）。Keeley らによると，腎盂・尿管癌が疑われる51 例に対し尿管鏡検査時に吸引細胞診または腫瘍生検を行い，48 例（94.1%）が尿路上皮癌と診断された2）。その腫瘍grade は摘出組織のgradeと90%以上が一致していた。Guarnizo らは上部尿路病変（N=45）の尿管鏡下腫瘍生検を行い，40 病変（89%）で上部尿路癌の診断を得た3）。診断できなかった５病変は2~3 個のみの標本を採取した初期のケースであり，後に６個以上の標本を採取した場合ではすべての症例で診断可能であったと報告している。その生検組織の腫瘍 grade と摘出標本のgrade は相関するが，尿管鏡でTa と診断した22 例中10 例（45%）が摘出標本でT1 以上であったことより，病期診断には尿管鏡検査は有用ではないとしている。Shiraishi らは，尿管鏡下腫瘍生検を40 例に施行し，35 例（88%）が診断可能であり，27 例（68%）を尿路上皮癌と診断した4）。尿管鏡下生検での腫瘍grade は摘出標本のgrade と相関していた。一方，尿管鏡下生検で癌が検出されなかった６例中の４例（67%）に，また診断不可能であった３例中１例（33%）において最終摘出標本で尿路上皮癌が診断された。Clements らは，術前に尿管鏡下腫瘍生検を施行し，後に外科的摘出を行った238 例を用いて多変量解析を行ったところ，生検組織の腫瘍grade は摘出標本のgrade および筋層浸潤性癌と有意に関連したが，一方で生検組織での臨床病期（T stage）はこれらと関連を認めなかったと報告している5）。Favarettoらは，腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術が施行された274 例の検討結果より，CT やMRI で局所浸潤が疑われる所見と尿管鏡生検のhigh grade 癌の検出が，筋層浸潤性癌やT3 以上あるいはリンパ節転移などの非限局性癌を予測する独立した因子であると報告している6）。Brien らは，水腎症の存在，尿管鏡生検でのhigh grade，尿細胞診陽性の３要素がある場合の陽性的中率は筋層浸潤性癌に対して89%，非限局性癌に対して73%であったと報告している7）。Photodynamic diagnosis（PDD）やnarrow band imaging（NBI）が上部尿路病変の診断に有用であるという報告も散見される8）9）。以上より，現時点では尿管鏡での観察および生検単独での正確な診断および深達度の推察は不十分であり，2013 年EAU ガイドラインにおいても尿管鏡検査は推奨グレードCとされている10）。
尿管鏡検査に伴う腫瘍播種の可能性が懸念されるが，Hendin らは，術前に尿管鏡検査を行った48例と行わなかった48 例（対照群）に対して，外科的摘出標本の腫瘍grade，病理病期，無再発生存率を比較検討したところ，これらに差を認めないと報告している11）。
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Ⅲ 外科手術
総 論
Ⅰ はじめに
腎盂・尿管癌の外科的治療の標準術式は腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術である。しかし開放手術の場合，創部が２ヵ所に及ぶことが多く，患側腎摘除により腎機能低下による術後CKD（chronic kidney disease）発症の危険性など，その侵襲は決して小さくない。近年のエンドウロロジーの発展に伴い，腹腔鏡下腎尿管全摘除術が安全に施行できるようになったが，T3 以上，リンパ節転移が疑われる症例に対する適応は未だ確立していない。また良好な予後が報告されているlow grade，単発，小径症例について全例に腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術を施行すべきかに関しても議論のあるところであろう。
外科手術総論の概要として腎盂・尿管癌治療のアルゴリズムを図に示す。
Ⅱ 腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術の手術様式とその治療成績
1）開放手術と腹腔鏡手術の治療成績
腹腔鏡下腎尿管全摘除術はClayman らにより初めて報告され1），腎盂・尿管癌の外科的治療の主流となりつつある。腹腔鏡手術は開放手術に比べ，出血量，術後疼痛，入院期間の短縮がみられるという報告が多い。Eng らは開放手術と腹腔鏡手術の制癌効果についての総説において，腹腔鏡手術が限局性腎盂・尿管癌に対する標準手術であると述べている2）。Rassweiler らは９つの比較試験で両術式のシステマティック・レビューを行い，予後については膀胱内再発率（24.0% vs 24.7%），局所再発率（4.4%vs 6.3%），遠隔転移率（15.5% vs 15.2%）ともに両術式で有意差を認めなかったと結論している3）。一般的に腹腔鏡手術ではリンパ節郭清が不十分であるとの批判4）がある一方，両者間でリンパ節摘出個数に差がなかったとの報告もある5）。
開放手術は依然として腎盂・尿管癌の標準術式であり，特にT3以上，リンパ節転移が疑われる症例では，開放手術が推奨されるものの，T2 以下の症例において腹腔鏡手術は長期予後に遜色なく，低侵襲手術に共通した利点があり有用な術式である。
2）リンパ節郭清の意義
腎盂・尿管癌症例におけるリンパ節郭清が予後に与える影響について無作為化比較試験は存在せず，治療的意義に関しては議論のあるところである。2013 年EAU ガイドラインではリンパ節転移の頻度（pT1：2.2% vs pT2-4：16%）より，Ta-T1 腫瘍に対するリンパ節郭清を省略することの妥当性を示唆している6）。Kondo らはリンパ節郭清を行った腎盂・尿管癌109 例に対してリンパ節郭清の様式およびリンパ節摘出数と生存率との関係を検討し，リンパ節摘出数は有意な因子ではなかったものの完全郭清例は不完全郭清例より有意に生存率が良好で，完全郭清は全生存率の独立した予後因子であったことより，臨床的にリンパ節転移が疑われない症例においても所属リンパ節郭清の重要性を強調している7）。
筋層浸潤が疑われる症例やリンパ節転移が疑われる症例では，リンパ節郭清による予後改善効果が期待できる可能性がある。
3）下部尿管処理・膀胱部分切除術の種類
下部尿管および膀胱壁内尿管の処理は膀胱切開後，患側尿管口を含めて摘除するbladder cuff 法が標準術式とされているが，低侵襲治療を目的とした様々な内視鏡的手技が報告されている。McDonald らは経尿道的に壁内尿管を可及的に切除後，頭側に尿管を引き抜くpluck 法を報告した8）。また壁内尿管を経尿道的切除，尿管を離断し断端を尿管カテーテル先端に結紮後カテーテルを膀胱内に引き抜くstripping法9）などが報告されている。Pluck 法は引き抜き後の尿溢流による腫瘍細胞の流出の可能性があるため，多くの批判を浴びたが，他の方法と比較し，腫瘍再発に有意差はなかったとの報告もあり議論が分かれている10）。またbladder cuff 法に比べstripping 法の膀胱内再発の頻度が高かったとする報告11）もあるが，両手技間の長期予後は差を認めないとする報告が多い。内視鏡的下部尿管処理法の不適応例として下部尿管癌，膀胱癌の合併例，手術や放射線治療の既往，骨盤内動脈瘤などにより総腸骨動脈や骨盤内組織と尿管の癒着が予想される症例などが挙げられる12）。
Ⅲ 腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術後の局所再発・転移症例の頻度，またその危険因子
腎盂・尿管癌は初診時に約70%が浸潤癌である。原則，深達度にかかわらず標準治療として腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術が選択されるが，局所再発，転移の頻度は決して低くない。諸家の報告では術後の局所再発，転移の頻度は24~28%と報告されている13）14）。これらの報告はいずれも膀胱内再発を局所再発とは区別して取り扱っている。手術より初回局所再発，遠隔転移までの平均期間はおよそ10~12 ヵ月で，その大部分が術後３年以内に認められるとされている13）14）。
腎盂・尿管癌の予後不良症例を予測するリスク因子の候補は過去多数報告されている。これらリスク因子の候補は患者背景因子，病理組織学的因子，手術様式関連因子の３つに大別することができる。
1）患者背景因子
患者背景因子として患者年齢15），性別16）17），初発症状18），喫煙歴19），腫瘍部位20）21），臨床病期（clinical T stage）22），生検に基づいた腫瘍grade23），水腎症の有無22）24）などが予後と関連すると報告されている。腫瘍部位に関して，フランスにおける多施設共同後ろ向き集積データの解析によると，多発腫瘍を別に取り扱った上で，単発の尿管癌は有意に単発の腎盂癌より予後不良であったと報告している20）。一方，国際間多施設共同後ろ向き集積データの解析では，尿管癌と腎盂癌に明らかな予後の差を認めなかったとしている21）。
患者背景因子を用いたリスク分類は手術様式の選択，リンパ節郭清の必要性・範囲の決定，術前補助化学療法の選定に役立つものと思われる。
2）病理組織学的因子
病理組織学的因子として病理病期（pathological T stage）13）25）26），腫瘍grade27），リンパ節転移の有無28），随伴CISの有無29），壁内脈管侵襲の有無30）31），腫瘍の多発性32），腫瘍径33）などが予後と関連すると報告されている。特に病理病期は予後予測に最も有用なリスク因子の候補であり，諸家の報告ではpTa-1，pT2，pT3，pT4 それぞれの５年非再発転移率は88.0%，71.4%，48.0%，4.7%で，５年癌特異的生存率は92.1~97.8%，74.7~84.1%，54.0~56.3%，0~12.2%とされている13）25）26）。さらにpT3 細分類の予後因子としての有用性を示したいくつかの報告が存在する。858 例の腎盂癌を用いた国際間多施設共同後ろ向き集積データの解析では，pT3 を顕微鏡的腎実質浸潤（pT3a）と肉眼的腎実質浸潤あるいは腎盂周囲脂肪組織浸潤（pT3b）に細分類して予後検討を行ったところ，pT3b は有意に予後不良であった34）。Yoshimura らも５mm 以上腎実質に浸潤を認めるpT3 症例は，全pT3 症例の中でも有意に予後不良であると報告している35）。また壁内脈管侵襲の有無も強い予後因子であり，リンパ節転移を認めない腎盂・尿管癌に対して壁内脈管侵襲の存在は独立した予後不良因子であるとの報告が存在する30）31）。
病理組織学的因子を用いたリスク評価は術後補助化学療法の選定，術後の適切なフォローアッププロトコールの確立に参考となり得る。
3）手術様式関連因子
原発巣に対する手術術式（開放手術と腹腔鏡手術の違い）36）37），膀胱部分切除術式の違い38），リンパ節郭清施行の有無39）40）などの手術様式の違いも予後に影響を与える可能性が示唆されている。
これらの1）~3）のリスク因子を組み合わせた再発・転移率あるいは生存率などの予後を予測するノモグラムが，大規模な症例集積の後ろ向き解析により作成されている41）。予後予測ノモグラムはより正確な予後推定を可能とし治療指針に少なからず影響を与えるとされるが，日常臨床における実際の利用価値の有用性は確認されていない。
以上の患者背景因子，病理組織学的因子，手術様式関連因子はあくまでリスク因子の候補であり，現時点で定まった再発・転移を生じる予後不良症例を正確に同定するリスク因子，適切なリスク分類は存在しない。今後，正確な予後不良症例の選出，リスク分類に準じた治療戦略の構築を可能とするためには，分子マーカーを含めたさらなる予後因子探索の努力が必要である。
Ⅳ 腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術後の膀胱内再発の頻度，危険因子とその予防の試み
腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術後の膀胱内再発は，約15~50%と比較的高頻度に認められる42）。術後の膀胱内再発を予測する因子として，多数の候補因子が報告されているが（CQ10 参照），現時点では確立された膀胱内再発予測因子やリスク分類は存在しない。近年，腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術後の抗癌剤単回投与による膀胱内再発予防効果の検討が報告されている。イギリスの多施設共同無作為化試験では，284 例を無治療群と術後抗癌剤単回投与群の２群に分け膀胱内再発予防効果を検討している43）。尿道カテーテル抜去直前（術後約１週間目）にmitomycin C 膀胱内注入療法が施行された術後抗癌剤単回投与群では，無治療群と比較し有意に膀胱内再発が抑制された。本邦においても多施設共同無作為化試験による抗癌剤単回投与（術後48 時間以内にpirarubicin 膀胱内注入療法）の膀胱内再発予防効果の検討が行われ，術後抗癌剤単回投与群では無治療群と比較し有意に膀胱内再発が抑制され，術後抗癌剤単回注入治療は膀胱内再発抑制に強く寄与していた44）。これらの報告より，術後の抗癌剤単回注入治療は膀胱内再発予防効果の面でおおいに期待がもたれるが，本治療が実臨床で定着するためには最適な投与法，安全性の十分な検証がなされ，さらには保険適用の問題などが解決される必要がある。
Ⅴ 腎温存手術の手術様式とその治療成績
腎温存手術には尿管鏡を用いた内視鏡治療（CQ12 参照），腎盂鏡を用いた経皮的治療，尿管部分切除術などがあるが，これらを腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術と直接比較した無作為化試験は存在しない。なお腎部分切除，腎盂部分切除なども腎温存手術に含まれるが，現在はほとんど行われていない。腎温存手術は，単腎あるいは両側性に発生した局所限局性腎盂・尿管癌，また腎機能障害あるいはperformance status（PS）が不良な症例に対して，腎機能温存，透析導入回避の目的に考慮される治療法である。尿管鏡下あるいは経皮的腎温存手術は，対側に健常腎を有する場合においても小さな腫瘍で，low grade，low stage と診断された症例に対して施行され，比較的良好な治療成績が報告されている45）。
腎盂鏡を用いた経皮的治療は，尿管鏡でアプローチが困難な腎盂，腎杯あるいは上部尿管癌に対して腎温存を目的に行われ，比較的良好な治療成績が報告されている。Roupret らは24 例の腎杯癌あるいは腎盂癌に経皮的治療を施行し，62 ヵ月の観察期間で３例に局所再発，２例に遠隔転移を認め，５例にその後腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術を施行したと報告している46）。Palou らは34 例の腎盂癌あるいは上部尿管癌に対して経皮的治療を施行し，51 ヵ月の観察期間で上部尿路再発は41.2%に認められたが，患側腎温存率は73.5%であったと報告している47）。一方，近年各種の細径の軟性尿管鏡の開発・改良が進み，腎盂鏡を用いた経皮的治療はあまり施行されない傾向にある。
下部尿管癌に対する尿管部分切除術および尿管膀胱新吻合術は，腎温存を目的としてしばしば施行される。残存尿管と膀胱までの距離が長い場合はBoari flap 法やPsoas hitch 法が用いられる。下部尿管癌に対する尿管部分切除術は，National Cancer In-stituteのTransitional Cell Cancer of the Renal Pelvis and Ureter Treatment（PDQ®）においてstandard treatment optionとなっている48）。適応は非浸潤性かつ尿管下部１/ ３に存在する単発腫瘍であり，腎盂・上部尿管に腫瘍が存在していないことを確認しておく必要がある。
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48）
CQ5
腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術において腹腔鏡手術は推奨されるか?
Answer
腎盂・尿管癌における腹腔鏡手術は開放手術と比較して低侵襲であり，病期T2 までの症例では制癌効果にも差を認めず，十分な腹腔鏡手術の技術を有する場合は推奨される術式である（推奨グレードB）。
解 説
腎尿管全摘除術における手術時間は腹腔鏡手術が開放手術よりも長い1）2）あるいは同等という報告が多いが3）4），上腹部閉創に要する時間がないため逆に腹腔鏡手術が短いとの報告もある5）6）。リンパ節郭清に要する時間や体位変換に要する時間などの詳細な記載のある報告は少ないが，概ね手術時間については腹腔鏡手術が開放手術より長いかまたは同等と考えられる。また術中出血量は腹腔鏡手術が開放手術より有意に少ないという報告が多いが，両者間に差を認めないとの報告もある7）。2009 年に報告された腹腔鏡手術（用手補助を含む）と開放手術を比較した無作為化比較試験では，腹腔鏡手術で有意に出血量が少ない（104 ml vs 430 ml）と報告されている8）。
術後疼痛と回復期間については，腹腔鏡手術が開放手術と比較して歩行開始時期，食事開始時期，鎮痛薬使用量，入院期間，社会復帰までの期間のいずれにおいても有意に優れており，腹腔鏡手術の術後回復は開放手術よりも早いと考えられる5）9）10）。
これまでに腹腔鏡手術（用手補助を含む）と開放手術を比較した論文が数多く存在するが，2006 年以降に発表された報告7）11）－14）によると，局所再発率や膀胱内再発率あるいは生存率に差を認めないとするものがほとんどである。先述した2009 年の無作為化比較試験では，小規模の単一施設における検討ではあるがpT3，high grade の症例では開放手術のほうが術後３年の癌特異的生存率が高く，無再発生存期間が有意に延長していると報告されている8）。他の報告でも腹腔鏡手術で治療したhigh grade 症例では有意に全生存率，癌特異的生存率が低かったとされている9）。この理由の一因としてhigh grade，high stage の症例ではリンパ節転移を早期にきたしている症例が多く，よってリンパ節郭清の施行が推奨されているが15），腹腔鏡手術では開放手術と同様のリンパ節郭清を行うには限界があるためと考えられる。非限局性腎盂・尿管癌に対する腹腔鏡手術の制癌効果に関しては十分な検証がなされていないのが現状であり，最終的な結論を出すためにはさらなる大規模な無作為化比較試験が必要である。
稀ではあるが腹腔鏡手術の合併症のひとつにポート再発があり，2004 年のレビューによると頻度は1.2~1.6%とされ1），2008 年までに文献上11 例報告されている16）。標本は袋に入れて回収することが薦められている17）。
参考文献
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CQ6
腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術においてリンパ節郭清は推奨されるか?
Answer
リンパ節郭清の意義は，診断的意義と治療的意義に分かれる。郭清により病理学的リンパ節転移陽性の予後不良の患者を層別化でき診断的意義はあると考えられる。またpT2 以上の症例では，郭清により予後を改善すると治療的意義を支持する報告は多い。従って筋層浸潤が疑われる進行癌症例に対してリンパ節郭清を施行することは推奨される（推奨グレードC1）。
解 説
腎盂・尿管癌のリンパ節転移の頻度は30~40%といわれている。このためリンパ節転移のコントロールが予後の改善につながる可能性が推測される。膀胱癌においてはリンパ節郭清の範囲を広げることで予後が改善するとの報告がみられる1）2）。しかし郭清範囲が標準化されていないこと，前向き研究のデータが限られており，無作為化試験の結果がないことからガイドライン上における推奨グレードは高くない3）。膀胱癌に比べ症例数が少ない腎盂・尿管癌では，さらに研究結果が少ないのが現状である。
腎盂・尿管癌においても郭清範囲は標準化されていない。Kondo らのmapping study によれば，右腎盂癌・右上中部尿管癌においては大動脈より患側の広い範囲が，左腎盂癌・左上中部尿管癌では左腎門部，傍大動脈，下部尿管癌では患側の外腸骨，内腸骨，閉鎖，総腸骨領域が一次転移リンパ節，すなわち所属リンパ節であると報告されている4）。しかし，このリンパ節mappingの妥当性を検証した報告は未だみられていない。
リンパ節郭清の臨床的意義のひとつは診断的意義，すなわちその後の補助療法の適応を決定するなど患者の予後の層別化に有用であるかどうかである。諸家の報告はpNx（非郭清群）の予後に比べpN0 群（郭清によりリンパ節転移が認められない群）の予後が優れていること，またpN+ 群（病理学的リンパ節転移陽性群）の予後が悪いことを示し，その診断的意義を支持している5）－11）。
治療的意義については，意見が分かれている。３つの単一施設の後ろ向き研究では，pT2 あるいはpT3 以上の局所浸潤性癌においてリンパ節郭清により予後が改善したことが確認されている5）12）13）。13 施設の1,453 例をまとめたデータでは，郭清群と非郭清群の生存率では差がなかった。pN0 の症例のみに限って検討すると，摘出リンパ節数が８個未満の症例に比べ８個以上の群で有意に予後が改善していることから，郭清範囲が予後に影響を与えることが示されている14）。ただしこの検討に関しては，郭清範囲を拡大したことにより，それまで発見されていなかったpN+ 症例がより多くpN0 症例より除外された結果，pN0 の予後が改善しているように見かけ上みられるだけに過ぎない（Will-Rogers 現象）との批判も存在する15）。293 例の多施設共同研究でも，リンパ節非郭清（pNx）が多変量解析で独立した有意な予後不良因子であり，郭清による予後改善効果の可能性を報告している7）14）。785 例の多施設共同研究も，局所浸潤性癌に対するリンパ節郭清においてpN0 であれば，pNx に比べ再発，癌死のリスクを減少させると報告している9）。一方，2,824 例を検討したpopulation-based study 8）では，pN0 とpNx の癌特異的生存率に差がないことから治療的意義はないと報告している。フランス11）およびカナダ10）の多施設共同研究でも，同様にリンパ節郭清の治療的意義を疑問視している。これらの報告結果の相違は，郭清範囲の違いが大きく影響していると思われる。Kondo らは，解剖学的テンプレートにしたがった完全郭清により有意な治療的効果を認めたと報告しており16），解剖学的テンプレートに沿った郭清の重要性を指摘している。
現時点では研究の数も少なく，郭清範囲の標準化がなされていないこと，無作為化試験による優位性が示されていないことから，リンパ節郭清を支持するエビデンスは弱いと言わざるを得ない。このため，2013 年EAU ガイドラインでは進行癌においてのみその意義があるとし，推奨グレードCとしている17）。筋層浸潤性腎盂・尿管癌におけるリンパ節郭清の治療的意義の確立に向け，今後さらなる検討結果が期待される。
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CQ7
腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術の膀胱部分切除術式にはどのようなものがあるか?
Answer
膀胱外アプローチ，膀胱内アプローチおよび内視鏡的アプローチに分類されるが，それぞれに各種術式が存在する。現時点では，局所再発・腫瘍播種の可能性や，患者に与える侵襲性，術者の経験値等を総合的に判断して，個々の症例ごとに膀胱部分切除術式を検討することが望まれる（推奨グレードC1）。
解 説
腎尿管全摘除術では，膀胱壁内尿管を含む遠位尿管を周囲膀胱壁とともに切除することが求められるが，その方法には様々な術式が存在する。
膀胱外アプローチは，尿管口周辺の膀胱壁を開放して切除する方法1），膀胱壁を開放せずに鉗子で把持し切除する方法2），ステープラなどで切除する方法3）などがある。比較的低侵襲であるが，膀胱壁を開放して切除する方法では術野への腫瘍散布が，膀胱壁を開放しない方法では壁内尿管の不完全切除や異物による結石形成などが危惧される。
膀胱内アプローチは，膀胱切開の後，膀胱内より尿管口を直接確認し，その周辺膀胱粘膜から膀胱外に向けて切開を加える方法4）である。確実に膀胱壁内尿管の切除が可能であるが，やや侵襲性が高く，また腫瘍散布が危惧される。
内視鏡的アプローチは，pluck 法とも呼ばれ，経尿道的に尿管口周辺粘膜から膀胱外に向けて切開を加える方法5）であるが，腹腔鏡鉗子で補助する方法6）や，特殊な方法として尿管を反転させ経尿道的に遠位尿管のみを引き抜くstripping 法7）がある。低侵襲であるが，腫瘍散布が危惧される。
膀胱内アプローチは開放手術で行われるが，膀胱外アプローチおよび内視鏡的アプローチは開放手術，腹腔鏡下手術いずれでも施行可能である。
これら膀胱部分切除術式間の制癌効果ならびに低侵襲性等を直接比較した前向き研究は存在せず，多くが限られた症例数を用いた後ろ向き研究の報告であり，術式間で明らかな有意差を認めないとされている1）3）4）。近年，2,681 例の大規模な後ろ向き多施設共同研究が行われ，術式間で全生存率，癌特異的生存率，膀胱内再発を除く無再発生存率に有意差を認めなかったが，内視鏡的アプローチは膀胱内および膀胱外アプローチと比較し有意に膀胱内再発率が高いと報告されている（それぞれ５年非膀胱内再発率40%，71%，64%）2）。
現時点では，局所再発・腫瘍播種の可能性や，患者に与える侵襲性，術者の経験値等を総合的に判断して，個々の症例ごとに膀胱部分切除術式を検討することが望まれる。
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CQ8
腎盂・尿管の原発性CIS（上皮内癌）に腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術は推奨されるか?
Answer
対側に健常腎を有する片側腎盂・尿管の原発性CIS に対して，腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術は推奨される術式である（推奨グレードB）。
解 説
腎盂・尿管の原発性CIS（上皮内癌）に注目し，その治療成績を検討した報告は極めて少ないのが現状である。
Karam らは1987 年から2007 年までに施行された腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術症例1,363 例を後ろ向きに観察し，28 例（2%）に腎盂・尿管の原発性CIS 症例を認めたとしている。３年非再発率は84%，３年癌特異的生存率は89%，観察期間の中央値は42.8 ヵ月で，癌死は３例のみであったと良好な結果を報告している1）。
Yuasa らは，後ろ向きに集計された腎盂・尿管の原発性CIS ８例に対する腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術の治療成績について報告している2）。観察期間の中央値は56 ヵ月で，５例に膀胱内再発を認めたものの癌死例はみられなかったとしている。
一方で，腎盂・尿管の原発性CIS 症例に対する腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術とBCG の上部尿路注入療法の比較において，長期の制癌効果に差を認めないとする報告もみられる。Kojima らは17 例の腎盂・尿管の原発性CIS 症例に対し，腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術あるいはBCG の上部尿路注入療法を施行した結果を後ろ向きに検討しており，中央値58 ヵ月の観察期間で非再発率，癌特異的生存率に関し両群間に有意差はなかったとしている3）。以上よりBCG の上部尿路注入療法により長期の制癌効果を認めるとする報告もあるが，現時点ではエビデンスが不十分であり結論が得られていない。
CIS を随伴する，随伴CIS 腎盂・尿管癌症例に対する腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術の治療成績に関する報告は現在までにいくつか散見される4）－7）。摘出標本における随伴CIS の存在は有意な予後不良因子として報告されている。
参考文献
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CQ9
腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術において術前あるいは術後補助化学療法は推奨されるか?
Answer
pT3以上またはpN+症例の腎盂・尿管癌に対しては，術後補助化学療法を考慮してもよい（推奨グレードC1）。
解 説
腎盂・尿管癌症例は，無作為化比較試験遂行が極めて困難であるため十分なエビデンスのある報告は調べ得た限り存在しない。周術期補助化学療法についての唯一の前向き試験としてBamias らはpaclitaxel，carboplatin を用いたphase Ⅱ study において，術後補助化学療法がpT3 以上またはpN+ 症例の腎盂・尿管癌の術後遠隔転移のリスクを減少し得ると報告している1）。また術後補助化学療法により膀胱内再発が減少したという報告もある2）。一方，術後補助化学療法は予後改善効果を認めなかったとする後ろ向き検討結果も存在する3）4）。
周術期化学療法として，術前と術後のどちらがよいかについては明確なエビデンスは存在しない。術前補助化学療法のメリットとして同じ尿路上皮癌である浸潤性膀胱癌では，膀胱全摘除術前補助化学療法が長期予後を改善するというエビデンスが示されていること，患側腎摘除による腎機能低下を回避した状態でcisplatin ベースの化学療法が施行可能であること，化学療法の治療効果が術後の予後予測因子となることなどが挙げられる5）。一方，デメリットとして予後不良症例以外の症例に対して無用な化学療法を行う可能性，手術までの期間が延長することなどが指摘されている。
術前化学療法の治療効果について重要なパラメーターは病理組織学的にviable cell を認めないpathological Complete Response（以下pCR）である。これまでの報告でpCR の割合は，ほぼ13~15%で一致しており，pCR 症例では良好な長期予後が期待できるとする報告が多い6）－8）。術前に化学療法が必要とされる症例を正確に予測することは容易ではないが，生検組織grade3 症例のpT3 以上の陽性的中率は42%， grade2 以下の陰性的中率は92%との報告9）もあり，生検によるgrade 診断の重要性を示唆している。術前補助化学療法は，尿管鏡検査による組織診あるいは細胞診にて腎盂・尿管癌の確定診断を行った上で施行することが望ましい。
参考文献
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CQ10
腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術後の膀胱内再発の頻度，またその予測因子にはどのようなものがあるか?
Answer
腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術後の膀胱内再発は，約15~50%に認められる。また，術後の膀胱内再発を予測する因子として，多数の候補因子が報告されているが，確立された膀胱内再発予測因子は存在しない。
解 説
尿路上皮癌は全尿路に同時性，異時性に発症するという特徴があるが，腎盂・尿管癌においても腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術後に高頻度に膀胱内再発をきたすことが知られている。ただし，その頻度は報告ごとに一定しておらず，約15~50%と大きく異なっている。しかし，再発までの期間については腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術後約２年以内に好発するとの報告が多い1）。
腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術後の膀胱内再発を予測する因子については，過去膨大な研究が行われ様々な候補因子が報告されているが，現時点では確立された予測因子やリスク分類は存在しない1）。その主な理由としては，腎盂・尿管癌が比較的稀な疾患であるため，前向き無作為化試験の実施が困難であること，手術方法および術後補助療法等において，多様な治療選択肢が存在するため報告ごとに患者背景が大きく異なることが挙げられる。
現在までに報告されている術後膀胱内再発の予測因子の中で臨床病理学的因子としては，腫瘍数2）－4），腫瘍径4）－6），病理学的病期2）4），性別7）8），膀胱癌の既往の有無5），腫瘍部位7），腫瘍grade1）および腎機能3）等が挙げられる。これらの因子の中では，多発腫瘍あるいは径の大きな腫瘍が，複数の研究で多変量解析を用いて膀胱内再発の危険因子として同定されており1）－6），比較的信頼性の高い膀胱内再発予測因子であると考えられる。また，腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術の手術様式が膀胱内再発に及ぼす影響の解析も多数行われている。しかし，一部の例外を除き，手術アプローチ（開放手術あるいは腹腔鏡手術）9）－11）および尿管下端の処理方法12）－14）のいずれも，膀胱内再発との関連は認めないと報告されている。一方，術後補助療法と膀胱内再発との関連も一部で検討されているが，多剤併用化学療法15）16）および抗癌剤膀胱内注入療法17）18）ともに，膀胱内再発に対する予防効果を有するとの報告が多い。さらに，最近では分子マーカーを用いた腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術後の膀胱内再発予測も試みられており，染色体や細胞接着因子の異常と術後膀胱内再発との関連が指摘されている19）20）。
以上の様々な因子の多くは，小規模の後ろ向き研究で同定されており，現時点で腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術後の膀胱内再発を予測する信頼性の高い確立された因子は存在しない。従って，今後可能な限り患者背景を揃えた大規模前向き研究を行い，より優れた膀胱内再発因子の探索に向けた努力が求められる。
参考文献
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CQ11
腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術後のフォローアップの際に推奨される検査は何か?
Answer
明確なフォローアッププロトコールは存在しないが，定期的なCT検査による局所再発・遠隔転移の発生，対側上部尿路再発の評価は必要である。また膀胱鏡検査・尿細胞診による膀胱内再発の有無の確認を行うことは推奨される（推奨グレードB）。
解 説
フォローアップに関する検討論文はほとんどなく，エビデンスに基づいたフォローアッププロトコールは現在のところ存在しない。腎盂・尿管癌術後は局所再発・遠隔転移が約25%に生じ1）2），膀胱内再発が15~50%程度に発生することが知られている3）。フォローアップを考える上で膀胱内再発は，遠隔転移や局所再発とは明確に区別して考えるのが一般的である。また，これらの発生はどの症例にも均一に発生するわけではないことから，当然，それぞれの症例のリスクの高低に合わせたフォローアップの計画を立てるべきである。
遠隔転移の発生に関しては，多数の症例を集積し後ろ向きに解析した腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術後の生存率を予想するノモグラムがいくつか報告されている4）5）。いずれの報告においても病理病期は最も癌特異生存率予測に影響するものであり，実際，2013 年EAU ガイドラインにおいても筋層非浸潤性癌と筋層浸潤性癌に分けてフォローアッププロトコールが提示されており，筋層非浸潤性癌症例では毎年CT 検査を行うこと，筋層浸潤性癌症例では最初の２年は半年ごとにCT urography を行い，その後は毎年行うことが推奨されている6）。
膀胱内再発に関しては，膀胱内再発が15~50%に発生することが報告されていることから，膀胱鏡，尿細胞診といった検査は全例に必須である。検査のスケジュールに関しては2013 年EAU ガイドラインには手術後３ヵ月目，その後は毎年と記されている6）。一方で，より頻回の検査が必要という意見もあり，エビデンスに基づいたフォローアッププロトコールの確立が望まれている3）。
対側の上部尿路への再発も注意すべき問題である。対側の上部尿路への異時性再発は，最初の腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術以前に膀胱癌の既往のある症例，特に浸潤性膀胱癌の既往を有する症例でそのリスクが高くなることが報告されている7）。
今後，再発率，生存率などの予後的側面だけでなく医療経済的な側面も含め，エビデンスに基づいたフォローアップスケジュールの確立が望まれる。
参考文献
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CQ12
尿管鏡下腎温存手術はどのような症例に適応となるか?
Answer
単腎あるいは両側性に発生した局所限局性腎盂・尿管癌，また腎機能障害あるいはPS が不良な症例に対して腎機能温存，透析導入回避の目的に腎温存手術は考慮される治療法である（推奨グレードC1）。
解 説
腎温存手術は，軟性尿管鏡下にHolmium:YAG laser やNd:YAG laser を用いて凝固，蒸散させる方法が一般的であるが，尿管鏡でのアクセスが困難な腎杯の腫瘍に対しては経皮的アプローチが選択される場合もある。
Low grade，low stage の腎盂・尿管癌に対して尿管鏡治療により腎温存手術を行った報告によると，５年非再発率は13~54%，その後腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術を施行した症例は10~33%であり1）－13），腫瘍grade，多中心性病変の有無，腫瘍径，膀胱癌の既往歴の有無が再発率に影響を与える因子であった6）9）－11）。長期経過観察を行った検討によると，腎盂・尿管癌の非再発率は，５年で53.4%，10年で20.5%と５年以降でも再発が起こり得ることが示され，長期の経過観察が必要であると報告されている6）。また，５年膀胱内非再発率は46~54%であるとされている3）8）12）。対側に健常腎を有する場合においても，腫瘍径１cm以下の単発腫瘍で，low grade，low stage と診断された症例に対しては，十分な経験を有する治療医のもと腎温存手術を考慮してもよい。
腎内視鏡治療後の経過観察のプロトコールで統一されたものはないが，以上のような再発率の高さを考慮すると，３ヵ月後，６ヵ月後，以後２年間は６ヵ月ごと，その後は１年ごとに尿細胞診，膀胱鏡，尿管鏡の検査を少なくとも５年間継続することが推奨される13）。またCT urography を３ヵ月後，６ヵ月後，１年後，その後１年ごとに施行することが推奨される。さらに術後の厳格な経過観察が必要であることを，十分に術前より患者に説明しておく必要がある。
腎経過観察中，腫瘍の病期進展等により腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術に至る場合もあるが，５年腎温存率はgrade1 腫瘍で96%であるのに対して，grade3 腫瘍では20%とhigh grade の腎盂・尿管癌では腎温存率は有意に低下する6）。また５年癌特異的生存率もlow grade 腫瘍が81~100%であるのに対して，high grade 腫瘍では69~86%と予後不良である4）7）14）。
治療後のadjuvant 治療としてmitomycin C15）やBCG16）の上部尿路注入療法の治療成績の報告が散見されるが，明らかな再発予防効果の確証は得られていない。
参考文献
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Ⅳ 全身化学療法・その他
総 論
Ⅰ 転移性あるいは再発性の腎盂・尿管癌に対する全身化学療法
転移性あるいは再発性の膀胱癌に対しては，GC療法（gemcitabine，cisplatin）やMVAC 療法（methotrexate，vinblastine，doxorubicin，cisplatin）が科学的根拠のある全身化学療法のレジメンとして施行されており（表），いずれも膀胱癌診療ガイドライン2009 年度版では推奨グレードA として推奨されている。一方，転移性あるいは再発性の腎盂・尿管癌に関しては化学療法の有効性を示した科学的根拠の高い報告はなく，症例報告，ケースシリーズおよび小規模の後ろ向き研究が少数あるに過ぎない1）－3）。転移性あるいは再発性の尿路上皮癌を対象とした無作為化比較試験は存在するが，膀胱癌症例と少数の腎盂・尿管癌症例が合わせて解析されており，両者の成績の違いは明確にされていない。2013 年のEAU やNCCN ガイドラインでは，膀胱癌と同じ尿路上皮癌であることを理論的根拠として，膀胱癌と同じレジメンを腎盂・尿管癌に適応しているのが現状である。しかし，同じ尿路上皮癌であっても転移性あるいは再発性の膀胱癌と腎盂・尿管癌の化学療法への感受性は同様とは限らない4）。また，転移性あるいは再発性の腎盂・尿管癌の多くの患者では，先行する腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術により腎機能が低下しているため5）6），cisplatin を含む化学療法を予定しても薬剤投与量の減量が必要な場合が多く，膀胱癌と同等の化学療法の有効性が得られるかどうかも不明である。腎機能に問題がある転移性あるいは再発性の腎盂・尿管癌症例に対しては，転移性あるいは再発性の膀胱癌のcisplatin “unfit” 症例に準じてcarboplatin や非プラチナ製剤が使用されているが，科学的根拠に乏しく経験的治療の域を出ない。また，膀胱癌と同様に，腎盂・尿管癌においても有効性が証明された２次，３次化学療法のレジメンはなく，患者の全身状態などに応じて異なるレジメンを順次使用しているのが現状である。腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術後の再発・転移に対して，MVAC 療法やGC 療法などの化学療法を施行した腎盂・尿管癌132 名の予後を後ろ向きに検討した最近の本邦における多施設共同研究によると，化学療法開始時のPS（0~1 vs 2~4），肝転移の有無および再発・転移部位の個数（１vs ≧２）が，多変量解析において癌特異的生存率と全生存率の双方を規定する独立した因子であった7）。
表 GC療法とMVAC療法の治療レジメン
| レジメン | 薬剤 | 投与量 | Day 1 | Day 2 | Day 8 | Day 15 | Day 22 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
GC GEM 1,000 mg/m2 ○ |
|
○ |
○ |
|
| ||
| CDDP | 70 mg/m2 | ○ | |||||
| MVAC | MTX |
30 mg/m2 | ○ | ○ | ○ | ||
VLB |
3mg/m2 | ○ | ○ | ○ | |||
ADM |
30 mg/m2 | ○ | |||||
| CDDP | 70 mg/m2 | ○ |
注）GC，MVAC ともに28 日ごとに施行
GEM：gemcitabine，CDDP：cisplatin，MTX：methotrexate，
VLB：vinblastine，ADM：doxorubicin
Ⅱ BCGあるいは抗癌剤の上部尿路注入療法
限局性腎盂・尿管癌に対する標準治療は腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術であるが，先述したように腎摘除による腎機能の低下は避けられない。このため，単腎，腎機能低下，両側性などの腎盂・尿管の原発性CIS 症例に対しては，腎機能温存を目的にBCG の上部尿路注入療法が行われ，63~100%の尿細胞診陰性率が治療成績として報告されている8）。上部尿路へのBCG 注入方法は，経皮的腎瘻を介して順行性に注入する方法，尿管カテーテルを留置して逆行性に注入する方法，double-J ステントを留置して膀胱内に注入する方法があるが，最適な方法は決定されていない。また，小規模な後ろ向き研究しかないためBCG の投与量，投与濃度，投与時間，投与回数などに関しても確立された方法はない。
TURBT 後の術後補助療法としての抗癌剤，BCG の膀胱内注入療法は，それぞれ，低・中リスク，高リスクの筋層非浸潤性膀胱癌の再発を有意に抑制するため，膀胱癌診療ガイドライン2009 年度版では推奨グレードAとして推奨されている。一方，腎盂・尿管癌に関しては，内視鏡的切除後の抗癌剤やBCG の上部尿路注入療法による再発予防効果を検討した報告は少なく，その有効性についての結論は出ていない9）－11）。
Ⅲ 放射線療法
腎盂・尿管癌に対する放射線療法の有効性に関しては，腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術のadjuvant 療法に関する後ろ向きの報告が少数あるのみである。腫瘍床±所属リンパ節への術後照射単独，あるいは，放射線療法とcisplatin ベースの化学療法の併用によりsurvival benefit が得られたとする報告と得られなかったとする報告が混在しており，結論は一定していない12）－15）。
参考文献
1） 井川幹夫, 植木哲裕, 上田光孝, 他. 進行性腎盂・尿管癌に対するMethotrexate・Vinblastine・Adriamycin・Cisplatin （M-VAC）併用療法の成績. 癌と化学療法. 1989; 16: 2577-82.
2） Lerner SE, Blute ML, Richardson RL, Zincke H. Platinum-based chemotherapy for advanced transitional cell carcinoma of the upper urinary tract. Mayo Clin Proc. 1996; 71: 945-50.
3） Tanji N, Ozawa A, Miura N, et al. Long-term results of combined chemotherapy with gemcitabine and cisplatin for metastatic urothelial carcinomas. Int J Clin Oncol. 2010; 15: 369-75.
4） Audenet F, Yates DR, Cussenot O, Roupret M. The role of chemotherapy in the treatment of urothelial cell carcinoma of the upper urinary tract（UUT-UCC）. Urol Oncol. 2013; 31: 407-13.
5） Lane BR, Smith AK, Larson BT, et al. Chronic kidney disease after nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma and implications for the administration of perioperative chemotherapy. Cancer. 2010; 116: 2967-73.
6） Kaag MG, O’Malley RL, O’Malley P, et al. Changes in renal function following nephroureterectomy may affect the use of perioperative chemotherapy. Eur Urol. 2010; 58: 581-7.
7） Tanaka N, Kikuchi E, Kanao K, et al. Patient characteristics and outcomes in metastatic upper tract urothelial carcinoma after radical nephroureterectomy: the experience of Japanese multi-institutions. BJU Int. 2013; 112: E28-34.
8） Giannarini G, Kessler TM, Birkhäuser FD, Thalmann GN, Studer UE. Antegrade perfusion with bacillus Calmette-Guérin in patients with non-muscleinvasive urothelial carcinoma of the upper urinary tract: who may benefit? Eur Urol. 2011; 60: 955-60.
9） Rastinehad AR, Ost MC, Vanderbrink BA, et al. A 20-year experience with percutaneous resection of upper tract transitional carcinoma: is there an oncologic benefit with adjuvant bacillus Calmette Guérin therapy? Urology. 2009; 73: 27-31.
10） Martínez-Piñeiro JA, García Matres MJ, Martínez-Piñeiro L. Endourological treatment of upper tract urothelial carcinomas: analysis of a series of 59 tumors. J Urol. 1996; 156: 377-85.
11） Keeley FX Jr., Bagley DH. Adjuvant mitomycin C following endoscopic treatment of upper tract transitional cell carcinoma. J Urol. 1997; 158: 2074-7.
12） Hall MC, Womack JS, Roehrborn CG, Carmody T, Sagalowsky AI. Advanced transitional cell carcinoma of the upper urinary tract: patterns of failure, survival and impact of postoperative adjuvant radiotherapy. J Urol. 1998; 160: 703-6.
13） Maulard-Durdux C, Dufour B, Hennequin C, et al. Postoperative radiation therapy in 26 patients with invasive transitional cell carcinoma of the upper urinary tract: no impact on survival? J Urol. 1996; 155: 115-7.
14） Chen B, Zeng ZC, Wang GM, et al. Radiotherapy may improve overall survival of patients with T3/T4 transitional cell carcinoma of the renal pelvis or ureter and delay bladder tumour relapse. BMC Cancer. 2011; 11: 297.
15） Czito B, Zietman A, Kaufman D, Skowronski U, Shipley W. Adjuvant radiotherapy with and without concurrent chemotherapy for locally advanced transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter. J Urol. 2004; 172: 1271-5.
CQ13
腎温存治療としてBCG あるいは抗癌剤上部尿路注入療法は推奨されるか?
Answer
腎盂・尿管の原発性CIS 症例に対して，順行性または逆行性にBCG 上部尿路注入療法を実施することにより長期の腎温存が可能となる症例がある。単腎あるいは両側性，また腎機能障害あるいはPSが不良な腎盂・尿管の原発性CIS 症例に対しては考慮される治療である（推奨グレードC1）。
解 説
腎盂・尿管の原発性CIS 症例を含め腎盂・尿管癌に対しては，腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術があくまで標準的治療であるが，最近では単腎あるいは両側性，また腎機能障害あるいはPS が不良な症例に対してBCG あるいは抗癌剤の上部尿路注入療法が試みられている。しかし，症例数の少ない後ろ向き研究の報告がほとんどである。
BCG あるいは抗癌剤の上部尿路への注入方法としては，腎瘻造設後に順行性に注入する方法，尿管カテーテルを逆行性に留置し，尿管カテーテルから注入，またはdouble-J ステントを留置し，VURを利用し注入する方法があるが，どの方法が最適であるかを比較した報告はない。また，適切な投与時間，投与濃度，投与間隔についても検討はなされていない。
Giannarini らは42 例の腎盂・尿管の原発性CIS症例に対して経皮的に腎瘻を造設し，膀胱注入で使用するBCG の３倍量を150ml に溶解した上で２時間かけて６回注入するレジメンの治療成績を報告している1）。平均観察期間は42 ヵ月で，40%に再発，5%に病期進展を認め，５年，10年の非再発率はそれぞれ57%，49%であった。これに対して内視鏡的治療後の術後補助療法としてBCG 上部尿路注入を施行したTa/T1 症例（22 例）では，59%に再発，41%に病期進展を認め，腎盂・尿管の原発性CIS 症例に対する治療成績に比べ予後不良であった。
Double-J ステントまたは尿管カテーテルによる逆行性注入においても，63~100%の尿細胞診陰性率が報告されている2）－6）。Kojima らは11 例の腎盂・尿管の原発性CIS 症例に対して，double-J ステント留置後に通常量のBCG を40ml に溶解し膀胱注入した結果を報告している7）。９例（82%）の症例で尿細胞診は陰性化し，５年非再発率は78%，５年癌特異的生存率は80%であり，腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術群（５年非再発率：67%，５年癌特異的生存率：91%）と比較し差を認めなかったと報告している。
Rastinehad らは，腎盂・尿管癌を内視鏡的に切除した後に術後補助療法としてBCG を腎瘻より順行性に注入した群と注入療法未施行群を後ろ向きに比較し，再発・病期進展率に差を認めなかったと報告している8）。内視鏡的治療後の術後補助療法としての抗癌剤上部尿路注入療法では，mitomycin C またはadriamycin などが用いられているが，どの報告も症例数が少なく，再発予防に対しての有効性は明らかではない9）10）。
参考文献
1） Giannarini G, Kessler TM, Birkhäuser FD, Thalmann GN, Studer UE. Antegrade perfusion with bacillus Calmette-Guérin in patients with non-muscleinvasive urothelial carcinoma of the upper urinary tract: who may benefit? Eur Urol. 2011; 60: 955-60.
2） Sharpe JR, Duffy G, Chin JL. Intrarenal bacillus Calmette-Guérin therapy for upper urinary tract carcinoma in situ. J Urol. 1993; 149: 457-9.
3） Nishino Y, Yamamoto N, Komeda H, Takahashi Y, Deguchi T. Bacillus Calmette-Guérin instillation treatment for carcinoma in situ of the upper urinary tract. BJU Int. 2000; 85: 799-801.
4） Nonomura N, Ono Y, Nozawa M, et al. Bacillus Calmette-Guérin perfusion therapy for the treatment of transitional cell carcinoma in situ of the upper urinary tract. Eur Urol. 2000; 38: 701-4.
5） Okubo K, Ichioka K, Terada N, Matsuta Y, Yoshimura K, Arai Y. Intrarenal bacillus Calmette-Guérin therapy for carcinoma in situ of the upper urinary tract: long-term follow-up and natural course in cases of failure. BJU Int. 2001; 88: 343-7.
6） Irie A, Iwamura M, Kadowaki K, Ohkawa A, Uchida T, Baba S. Intravesical instillation of bacille Calmette-Guérin for carcinoma in situ of the urothelium involving the upper urinary tract using vesicoureteral reflux created by a double-pigtail catheter. Urology. 2002; 59: 53-7.
7） Kojima Y, Tozawa K, Kawai N, Sasaki S, Hayashi Y, Kohri K. Long-term outcome of upper urinary tract carcinoma in situ: effectiveness of nephroureterectomy versus bacillus Calmette-Guérin therapy. Int J Urol. 2006; 13: 340-4.
8） Rastinehad AR, Ost MC, Vanderbrink BA, et al. A 20-year experience with percutaneous resection of upper tract transitional carcinoma: is there an oncologic benefit with adjuvant bacillus Calmette Guérin therapy? Urology. 2009; 73: 27-31.
9） Martínez-Piñeiro JA, García Matres MJ, Martínez-Piñeiro L. Endourological treatment of upper tract urothelial carcinomas: analysis of a series of 59 tumors. J Urol. 1996; 156: 377-85.
10） Keeley FX Jr., Bagley DH. Adjuvant mitomycin C following endoscopic treatment of upper tract transitional cell carcinoma. J Urol. 1997; 158: 2074-7.
CQ14
転移性あるいは再発性の腎盂・尿管癌に対する化学療法にはどのようなものがあるか?
Answer
転移性あるいは再発性（局所再発）の腎盂・尿管癌に対する化学療法は，転移性あるいは再発性の膀胱癌と同様にGC 療法やMVAC 療法などが行われる（推奨グレードB）。
解 説
転移性あるいは再発性の膀胱癌に対しては，GC 療法（gemcitabine, cisplatin）やMVAC 療法（methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin）が科学的根拠のあるレジメンとして施行されており，いずれも膀胱癌診療ガイドライン2009 年度版では推奨グレードA として推奨されている。一方，転移性あるいは再発性の腎盂・尿管癌に関しては化学療法の有効性を示した科学的根拠の高い報告はなく，2013 年のEAU やNCCN ガイドラインでは，膀胱癌と同じ尿路上皮癌であることを根拠に，膀胱癌と同じレジメンを適応しているのが現状である。しかし，同じ尿路上皮癌であっても転移性あるいは再発性の膀胱癌と腎盂・尿管癌の化学療法への感受性は同様とは限らず1），また，転移性あるいは再発性の腎盂・尿管癌の多くの患者では先行する腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術により腎機能が低下しているため2），cisplatin を含む化学療法を予定しても薬剤投与量の減量が必要な場合が多く，膀胱癌と同等の化学療法の有効性が得られるかどうかは明らかではない。また，膀胱癌と同様に，腎盂・尿管癌においても有効性が証明された２次，３次化学療法のレジメンは存在しない。
転移性あるいは再発性の腎盂・尿管癌患者を対象に化学療法の効果を検討し集積した報告は極めて少ない。井川らは，進行性腎盂・尿管癌17 例（術前化学療法４例を含む）を対象に平均2.6 コースのMVAC 療法を施行した結果，奏効率（CR+PR）が９例（52.9%）であったと報告している3）。臓器別の奏効率は，原発巣62.5%，リンパ節54.5%，肺66.7%，肝0%，骨40%であった。13 例では薬剤投与量の減量や15 日目，22 日目での薬剤投与の中止が必要であった。28 例の進行性腎盂・尿管癌に対してcisplatin を含む化学療法の効果を検討したLerner らの報告では，奏効率は54%であったがCR は少数であり，長期生存例も少なかった4）。また，79%では腎機能低下のために薬剤投与量が減量された。Tanji らは，腎盂・尿管癌を含む71 例の転移性尿路上皮癌に対する最低２コースのGC 療法の治療成績を報告している5）。化学療法未施行例あるいは，化学療法終了後６ヵ月以後に再発を示した症例における奏効率は，腎盂癌35%（6/17），尿管癌43%（9/21），膀胱癌50%（16/32）と差を認めず，無増悪生存期間においても有意差は認めなかったとしている。
参考文献
1） Audenet F, Yates DR, Cussenot O, Rouprêt M. The role of chemotherapy in the treatment of urothelial cell carcinoma of the upper urinary tract（UUT-UCC）. Urol Oncol. 2013; 31: 407-13.
2） Lane BR, Smith AK, Larson BT, et al. Chronic kidney disease after nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma and implications for the administration of perioperative chemotherapy. Cancer. 2010; 116: 2967-73.
3） 井川幹夫, 植木哲裕, 上田光孝, 他. 進行性腎盂・尿管癌に対するMethotrexate・Vinblastine・Adriamycin・Cisplatin （M-VAC）併用療法の成績. 癌と化学療法. 1989; 16: 2577-82.
4） Lerner SE, Blute ML, Richardson RL, Zincke H. Platinum-based chemotherapy for advanced transitional cell carcinoma of the upper urinary tract. Mayo Clin Proc. 1996; 71: 945-50.
5） Tanji N, Ozawa A, Miura N, et al. Long-term results of combined chemotherapy with gemcitabine and cisplatin for metastatic urothelial carcinomas. Int J Clin Oncol. 2010; 15: 369-75.
CQ15
腎機能障害時の化学療法にはどのようなものがあるか?
Answer
腎盂・尿管癌の腎機能障害症例に対する定まった化学療法のレジメンは存在しない。腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術後はさらに腎機能が低下するため，腎機能の面を考慮するのであればcisplatin ベースの周術期補助化学療法はneoadjuvant として術前に実施するほうが望ましい（推奨グレードC1）。
解 説
腎盂・尿管癌は膀胱癌と同様にcisplatin ベースの化学療法の有効性が期待される。しかし腎機能障害を有する症例に対しては，プラチナ製剤の有害事象の中でも特に腎機能障害が大きな問題となる。現時点で，腎機能障害に対する定まった化学療法のレジメンは存在せず，carboplatin ベース，非プラチナ製剤等のレジメンが報告されているが，その有効性は十分に検討されていない。
腎盂・尿管癌に限定して実施された大規模な無作為化比較試験は存在せず，ほとんどの報告が尿路上皮癌として膀胱癌とともに登録し解析されたものである。当面は転移性膀胱癌に準じた治療を参考にし，腎機能障害がある場合には転移性膀胱癌のcisplatin “unfit” 症例に準じた化学療法を使用するしかない。しかし，膀胱癌と腎盂・尿管癌の腫瘍学的性質は必ずしも同一ではなく，今後腎盂・尿管癌に特化した化学療法の確立が急務である。
周術期補助化学療法を施行する場合，腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術後には確実に腎機能が低下するので，術後補助化学療法の適応は限られたものになる。Cleveland Clinic では，腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術を施行した336 例の腎盂・尿管癌を対象に，術前後の腎機能評価とcisplatin ベースの化学療法が可能な腎機能を有する患者の割合を後ろ向きに検討している1）。eGFR が60ml/分/1.73m2 未満をCKD（chronic kidney disease）とし化学療法不可能例と定義すると，術前では48%の患者が化学療法可能であったが，術後は22%と有意に低下した。腎盂・尿管癌症例に対してcisplatin ベースの化学療法を実施するのであれば，術前にneoadjuvantとして実施すべきであると述べている。同様の報告はMemorial Sloan-Kettering Cancer Center を中心とする多施設共同研究からもなされている2）。腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術を行った388 例を対象に後ろ向きに検討したところ，cisplatin ベースの周術期化学療法が可能な症例の割合は，術前の49%から，術後は19%に低下した。70 歳以上の高齢者ではさらにこの傾向は顕著であった。この研究においても周術期化学療法は術前に行うべきであると述べているが，化学療法の具体的なレジメンは言及されていない。
腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術およびcisplatin ベースのadjuvant 化学療法を行い，腎機能を評価した報告は極めて少なく3），稀に血液透析に至る例があることが報告されている。
参考文献
1） Lane BR, Smith AK, Larson BT, et al. Chronic kidney disease after nephroureterectomy for upper tract urothelial carcinoma and implications for the administration of perioperative chemotherapy. Cancer. 2010; 116: 2967-73.
2） Kaag MG, O’Malley RL, O’Malley P, et al. Changes in renal function following nephroureterectomy may affect the use of perioperative chemotherapy. Eur Urol. 2010; 58: 581-7.
3） Cho KS, Joung JY, Seo HK, et al. Renal safety and efficacy of cisplatin-based chemotherapy in patients with a solitary kidney after nephroureterectomy for urothelial carcinoma of the upper urinary tract. Cancer Chemother Pharmacol. 2011; 67: 769-74.
CQ16
腎盂・尿管癌に放射線単独治療は有効か?
Answer
外科治療未施行例の腎盂・尿管癌を対象とした放射線照射単独の治療成績の報告は存在しない。また術後追加治療としての放射線療法の有用性に関しても小規模な後ろ向き検討のみ存在し，現時点で放射線治療の有効性は明らかとされていない（推奨グレードC2）。
解 説
Hall らは1960 年から1992 年にTexas 大学Southwestern Medical Center で手術を行った腎盂・尿管癌252 例を後ろ向きに検討した1）。Stage Ⅲ/Ⅳの74 例中28 例に術後放射線治療が実施され，照射群28 例中３例（11%），非照射群46 例中７例（15%）は術後にMVAC 療法（methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin）が実施されていた。照射線量の中央値は39.8Gy であった。Stage Ⅲ/Ⅳの74 例の５年全生存率は21%，５年癌特異的生存率は30%であった。Stage Ⅲの５年癌特異的生存率は照射群で45%，非照射群で40%と有意差はなく，またstage Ⅳの平均生存期間も，照射群で７ヵ月，非照射群で９ヵ月と有意差はなく，術後放射線療法は有効ではないと述べている。Maulard-Durdux らは手術治療を行ったpT2/3 腎盂・尿管癌26例を用いて術後放射線療法の有効性を後ろ向きに検討した2）。照射線量の平均値は45Gy であった。平均観察期間45 ヵ月で，観察期間中に局所再発が１例，所属リンパ節転移が４例，遠隔転移が14 例に認められた。５年全生存率は49%であったが，同様の病理病期症例を手術単独で治療した他の報告の治療成績と比較し，明らかな差を認めなかったと報告している。
一方，Chen らは1998 年から2008 年に腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術を行った133 例を対象に術後放射線治療の有用性を後ろ向きに検討し，その治療効果の可能性を示唆している3）。全症例中67 例に術後放射線治療が施行され，66 例は術後抗癌剤膀胱内注入療法のみが施行された。照射線量の中央値は50Gy であった。全症例を対象とすると両群間で全生存率に有意差を認めなかったが，pT3/4 の患者群に限ると放射線治療により有意に全生存率が延長した。多変量解析において，放射線治療施行の有無は独立した予後予測因子であった。Czito らはMassachusetts General Hospital において1970 年から1997 年の間に，放射線照射を行った転移を有さない腎盂・尿管癌31 例を対象に腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術後の術後放射線療法と化学療法併用治療の有効性を報告している4）。31 例中28 例（90%）はstage Ⅲ/Ⅳで，照射線量の平均値は46.9Gy であった。またこのうち９例にcisplatin ベースの全身化学療法が併用治療された。化学療法が併用された放射線治療群の５年全生存率は67%で，放射線治療単独群（27%）と比較し有意に高かった。
以上のように，腎尿管全摘除術・膀胱部分切除術後の術後放射線療法の有効性に関しては一定の見解が得られていないのが現状である。
参考文献
1） Hall MC, Womack JS, Roehrborn CG, Carmody T, Sagalowsky AI. Advanced transitional cell carcinoma of the upper urinary tract: patterns of failure, survival and impact of postoperative adjuvant radiotherapy. J Urol. 1998; 160: 703-6.
2） Maulard-Durdux C, Dufour B, Hennequin C, et al. Postoperative radiation therapy in 26 patients with invasive transitional cell carcinoma of the upper urinary tract: no impact on survival? J Urol. 1996; 155: 115-7.
3） Chen B, Zeng ZC, Wang GM, et al. Radiotherapy may improve overall survival of patients with T3/T4 transitional cell carcinoma of the renal pelvis or ureter and delay bladder tumour relapse. BMC Cancer. 2011; 11: 297.
4） Czito B, Zietman A, Kaufman D, Skowronski U, Shipley W. Adjuvant radiotherapy with and without concurrent chemotherapy for locally advanced transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter. J Urol. 2004; 172: 1271-5.